帕夫林的基础研究和临床应用专家讲座

帕夫林基础研究和临床应用朗生医药医学部帕夫林的基础研究和临床应用第1页朗生医药控股有限企业（“LANSEN”）是一家由英国上市企业香港国泰企业（CathayInternationalHoldingsLimited）控股集生产、研发和销售为一体专业化医药企业。当前LANSEN旗下拥有四家子企业：朗生医药(深圳)有限企业宁波朗生医药技术有限企业宁波立华制药有限企业宁波立华植物提取技术有限企业帕夫林的基础研究和临床应用第2页朗生医药(深圳)有限企业当前已建立了以深圳为中心、辐射全国庞大专科医药营销网络来拓展全国市场。建立了遍布全国销售网点，形成了健全、完善、高效营销体系。深圳朗生将坚持以风湿领域、骨科领域经过剂型和工艺改进、扩大适应症、引进新品种、销售思绪创新等伎俩逐渐成为风湿专科领域、骨科领域领先品牌。帕夫林的基础研究和临床应用第3页RASSASLP其它……SLE帕夫林帕夫林与免疫病

——免疫病基础用药帕夫林的基础研究和临床应用第4页桂枝汤——《伤寒论》芍药甘草汤——《伤寒论》乌头汤——《金匮要略》桂枝芍药知母汤——《金匮要略》独活寄生汤——《备急千金要方》三痹汤——《妇人良方》……白芍－－得到经验医学认可帕夫林的基础研究和临床应用第5页β-D-Glucopyranoside,5,6-[(benzoyloxy)methyl].tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobuta[cd]petalen-1a(2H)-yl,[laR-(1aα,2β,3aα,5a,5aα,5bα)]-

帕夫林当代研究芍药苷结构式国家西药II类新药天然成份清楚：由芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷，苯甲酸芍药苷等5种单体组成。帕夫林的基础研究和临床应用第6页“GProtein-CoupledSignalTransductioninSynoviocytesofImmuneArthritis”（免疫性关节炎滑膜细胞G-蛋白耦连信号转导）

年4月，第15届世界药理大会，魏伟教授主持“Inflammationsensitization”专题汇报会帕夫林的基础研究和临床应用第7页帕夫林-抗炎作用小鼠胶原性关节炎表现

TGP

足肿胀抑制脾指数、胸腺指数抑制T、B细胞增殖抑制

PMIL-1抑制胸腺细胞IL-2抑制

血清抗CII抗体抑制足爪PGE2

抑制

滑膜增生（病理）抑制软组织肿胀（X线）抑制1帕夫林的基础研究和临床应用第8页对M功效影响

在体外对M细胞因子IL-1、PGE2，LTB4、TNF作用均为钟罩型量效曲线，显示其含有与浓度相关免疫调整作用对淋巴细胞功效影响

对T、B淋巴细胞作用曲线与对M细胞影响是类似帕夫林-浓度依赖性免疫调整作用2帕夫林的基础研究和临床应用第9页帕夫林保肝作用帕夫林反抗药品性肝炎小鼠模型肝损害含有保护作用：TGP能反抗药品性肝损引发血谷丙转氨酶升高。形态学观察到TGP能使变性肝细胞得到显著改进。超微结构上肝细胞内线粒体肿胀、内浆网空泡变性、溶酶体脱落也得到显著恢复。中国药理学通报１９９３；９（６）：４４９－４５３3帕夫林的基础研究和临床应用第10页帕夫林在分子生物学领域研究

白芍总苷对细胞信号转导通路影响

汇报帕夫林的基础研究和临床应用第11页

越来越多证据显示滑膜细胞在RA病变

发展中起到很主要作用滑膜细胞巨噬细胞样滑膜细胞(MLS),属于巨噬细胞家族，含有潜在吞噬功效，含有分泌大量前炎性因子能力纤维细胞样滑膜细胞特殊分化纤维母细胞，能产生透明质酸和胶原。激活FLS能增加细胞粘附分子表示、增生和侵袭能力，增加蛋白水解

酶释放。细胞因子介导细胞内连续信号转导过程，与炎症反应呈正相关关系背景帕夫林的基础研究和临床应用第12页细胞信号转导主要路径模式图G蛋白酪氨酸激酶受体MAPKJAKPKCPKAcAMP帕夫林的基础研究和临床应用第13页G蛋白路径为细胞内信号转导最主要通路之一背景帕夫林的基础研究和临床应用第14页TGP对G蛋白耦连信号通路影响TGP能够拮抗滑膜细胞G蛋白mRNA水平表示失衡与IL-1受体拮抗剂含有相同效果，不过作用位点不一样，TGP是经过降低GαimRNA

表示，增加GαsmRNA

表示而最终到达临床效果TGP

能够恢复PKC/PKA比值在体外试验中能提升滑膜细胞中cAMP水平.帕夫林的基础研究和临床应用第15页TGPIL-1raGαsFLSstimulatedbyrIL-1αGαiPKAPKCPKC/PKAunchanged

IL-1ra作用是完全抑制IL-1信号，与他不一样是,TGP经过修饰Gαi来调整G蛋白相关信号传导路径TGP与IL-1ra作用结果相同，路径不一样研究结果帕夫林的基础研究和临床应用第16页RA慢性滑膜炎一个经典特征之一，在纤维细胞样滑膜细胞（FLS）里，存在丝裂原激活蛋白激酶（SAPK/MAPKs）信号转导路径。

(SchettG,etal.ArthritisRheum,;43(11):2501-2512.)

Ras-MAPKs信号转导路径参加FLS激活，基质金属蛋白酶（MMPs）产生，以及前炎性因子（比如TNF和IL-1）诱导RA骨质破坏。

(YamamotoA,etal.ArthritisRheum,;48(9):2682-2692.)

RA滑膜组织已经检测到MAPKs激活。.)(SchettG,etal.ArthritisRheum,;43(11):2501-2512Ras-MAPKs信号转导通路在RA中意义背景帕夫林的基础研究和临床应用第17页

TGP对细胞Ras-MAPKs信号通路影响

研究显示：AA大鼠滑膜JNK,ERKandp38磷酸化显著增加，Ras-MAPKs信号转导路径被显著激活；TGP能抑制AA大鼠MAPKs磷酸化；ZhengYQ,WeiW,etal.IntImmunopharmacol,;5(5):1560-1573帕夫林的基础研究和临床应用第18页ＡＡ大鼠滑膜细胞TGPPGE2IL-1TNFαcAMP滑膜增殖TGP对细胞因子影响帕夫林的基础研究和临床应用第19页帕夫林作用机理概况巨噬细胞吞噬信号转导提呈T细胞激活B细胞激活致敏T细胞浆细胞抗体抗原淋巴母细胞激活靶组织MTX、LEF..MTX、LEF..TsTh细胞免疫体液免疫TGPΘ帕夫林的基础研究和临床应用第20页白芍总苷在本身免疫相关性疾病中研究应用帕夫林的基础研究和临床应用第21页帕夫林治疗湿疹基础研究对病理组织影响

TGP和强松能减轻炎症细胞浸润,改进血管扩张

A:Normal;B:Model;C:TGP30mg·kg-1;D:TGP60mg·kg-1;E:TGP120mg·kg-1;F:Predisone5mg·kg-1.ACDEFB帕夫林的基础研究和临床应用第22页帕夫林调整湿疹小鼠T细胞功效TGP能升高湿疹小鼠降低IL-2水平,降低小鼠升高IL-4水平.对小鼠慢性湿疹有治疗作用，机制是经过调整Th1和Th2之间平衡,纠正体内免疫平衡紊乱相关。***###########Predisone5

n=10;*p<0.05，**p<0.01vsNormalgroup;＃p<0.05，＃＃p<0.01vsModelgroup帕夫林的基础研究和临床应用第23页帕夫林治疗慢性本身免疫性荨麻疹临床疗效观察单位：中国医科大学从属一院皮肤科样本：37例P<0.01P<0.01单独应用帕夫林对部分本身免疫性荨麻疹患者有效，疗效随用药时间延长而增强无严重不良反应帕夫林的基础研究和临床应用第24页

瑞金医院皮肤科中山医院皮肤科市一皮肤科帕夫林（白芍总苷）联合西替利嗪治疗慢性荨麻疹疗效观察帕夫林的基础研究和临床应用第25页观察目标评价帕夫林（白芍总苷）治疗慢性荨麻疹临床疗效和安全性帕夫林的基础研究和临床应用第26页治疗方法采取开放试验，总疗程：12周

第1周至2周：

TGP600mg2～3次/d+盐酸西替利嗪片10mg1次/d

第3周至4周:TGP600mg2～3次/d+盐酸西替利嗪片10mg隔日1次第5周至12周:TGP600mg2～3次/d，停服西替利嗪于治疗前、治疗后2周、4周、8周、12周分别随访一次，统计患者临床症状、体征及不良反应等。帕夫林的基础研究和临床应用第27页时间总积分P值治疗前7.27±2.17治疗2周后4.85±2.400.000a*治疗4周后3.00±2.020.000b*治疗8周后2.67±2.370.148c治疗12周后2.33±2.160.032d**a：治疗2周后与治疗前比较；b：治疗4周后与治疗2周后比较；c：治疗8周后与治疗4周后比较；d：治疗12周后与治疗8周后比较；*P<0.01，**P<0.05患者治疗前、后症状体征总积分结果帕夫林的基础研究和临床应用第28页P=0.011经x2检验，治疗2w后、4w后、8w后和12w后疗效比较有统计学差异（P<0.05）帕夫林的基础研究和临床应用第29页不良反应

33例中有8例出现轻度嗜睡，停用西替利嗪后症状消失；

12例出现轻度腹泻或腹痛，未行任何处理，停药后消失。帕夫林的基础研究和临床应用第30页可提升慢性荨麻疹治愈率降低其复发且安全性高，不良反应小

结论帕夫林的基础研究和临床应用第31页帕夫林临床应用特点为免疫性皮肤病治疗提供新选择安全性突出远期疗效可靠服用简便医保、经济帕夫林特点帕夫林的基础研究和临床应用第32页不良反应：大便次数增加，腹泻(肠蠕动增加）总体发生率13.4%腹泻防止和处理方法:加大复合维生素B剂量甘草或者陈皮:口服甘草片或者甘草、陈皮泡水服（效果非常显著）严重腹泻考虑减量，小剂量300mg2次/日开始，腹泻缓解后恢复常规用量。不良反应及处理帕夫林的基础研究和临床应用第33页【商品名】帕夫林【药品组成】白芍总苷【有效成份】芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、苯甲酰芍药苷等【药品含量】每粒胶囊含白芍总苷300mg【适应症】类风湿关节炎等本身免疫性疾病。【使用方法用量】口服每次2粒，每日2-3次。儿童推荐用量：每日每千克体重30mg，分2次早晚服。【不良反应】不良反应轻微，主要是胃肠道反应。普通不需特殊处