利伐沙班在与中的应用详解演示文稿

利伐沙班在与中的应用详解演示文稿目前一页\总数三十七页\编于十二点优选利伐沙班在与中的应用目前二页\总数三十七页\编于十二点AF是一种高发疾病1–6抗凝剂与房颤风险因素(ATRIA)研究–

美国的患病率估计在1％左右1在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7

在中国，AF患病率在男性中为1.4%，在女性中为0.7%8，总共约800万人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;

4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;

7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008AF的患病率目前三页\总数三十七页\编于十二点1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006患病率,%ATRIA研究1年龄(岁)患病率,%Rotterdam研究2年龄(岁)55–5965–6960–6470–7475–7980–8485<5555–5965–6960–6470–7475–7980–8485男性及老年人患病率更高:

ATRIA及Rotterdam研究目前四页\总数三十七页\编于十二点年*假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95%可信区间CI的橙色曲线)

根据1980–2000的实际发生率，继续增加(黄色曲线)024681012141618200020102020203020402050预计的AF患者数

(百万)根据预测的发生率推算根据当前的发生率推算Miyasakaetal.Circulation2006US预测*AF患者的数量预计还会增加目前五页\总数三十七页\编于十二点Framingham心脏病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例数 92 213 192 75随年龄增长因AF而发生卒中的比例目前六页\总数三十七页\编于十二点AF所致卒中与非AF所致卒中比较~15%的卒中是由AF导致的

1–3AF如未经治疗，首次发生卒中的风险为5％/年其它复发风险高:既往有卒中病史者年复发率为12%4房颤导致卒中的残疾率大于非房颤导致的卒中5房颤所致卒中的死亡率,包括早期（30天）均高于非房颤所致脑卒中(OR=1.84)51.Goetal,

2001;2.Wolfetal,

1991;3.Singeretal,2008;4.Hartetal,

1998;5.Linetal,1996脑卒中事件后时间目前七页\总数三十七页\编于十二点在房颤卒中预防方面，维生素K拮抗剂优于阿司匹林N=2,837205次卒中对所有卒中而言，危险下降:36%

(95%CI,14–52%)对缺血性卒中而言，危险下降：46％

(95%CI,27–60%)100500–50–100华法林差于阿司匹林华法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]相对危险度下降[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999目前八页\总数三十七页\编于十二点存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0目前九页\总数三十七页\编于十二点利伐沙班用于房颤卒中预防全球45个国家、1100中心、超过14000例患者参与结果已于2010年AHA年会上发表目前十页\总数三十七页\编于十二点ROCKETAF：中国有37个研究中心海南黑龙江吉林辽宁河北山东福建江西安徽湖北湖南广东广西上海河南山西内蒙古陕西宁夏甘肃青海四川贵州云南西藏新疆江苏浙江天津台湾北京重庆37个研究中心参与参加ROCKETAF试验的城市目前十一页\总数三十七页\编于十二点主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点:大出血或临床相关非大出血事件房颤患者随机双盲

/双模拟(n~14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg华法林INR目标值-2.5(2.0-3.0)ROCKETAF-研究设计*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10％

危险因素

CHF

高血压

年龄

75

糖尿病或

脑卒中,TIA或

系统性栓塞

至少需要2或3项*目前十二页\总数三十七页\编于十二点试验结果目前十三页\总数三十七页\编于十二点主要疗效终点

脑卒中及非CNS栓塞事件发生率为每100患者-年基于‘治疗人群中符合方案治疗的病例’存在风险的患者数:利伐沙班组

69586211578654684406340724721496634华法林组

70046327591155424461347825391538655华法林组HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001随机分组后天数累积事件发生率(%)利伐沙班组利伐沙班组华法林组事件发生率1.712.16目前十四页\总数三十七页\编于十二点关键的次要疗效终点利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-value血管性死亡,

脑卒中,栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034脑卒中类型

出血性

缺血性

未知

0.26

1.34

0.06

0.44

1.42

0.10

0.59(0.37,0.93)

0.94(0.75,1.17)

0.65(0.25,1.67)

0.024

0.581

0.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003心梗0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡

血管相关

非血管相关

未知原因1.87

1.53

0.19

0.152.21

1.71

0.30

0.200.85(0.70,1.02)

0.89(0.73,1.10)

0.63(0.36,1.08)

0.75(0.40,1.41)0.073

0.289

0.094

0.370事件发生率为每100患者每年基于治疗人群的安全性目前十五页\总数三十七页\编于十二点利伐沙班组华法林组事件发生率

或N(率)事件发生率

或

N(率)HR

(95%CI)P-值大出血事件

血红蛋白下降>2g/dL

输血

(>2单位)

重要器官出血

出血导致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003颅内出血

55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.019

脑实质37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060

脑室内2(0.02)4(0.04)

硬膜下14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051

蛛网膜下腔4(0.04)1(0.01)

事件发生率为每100病例每年基于治疗人群的安全性主要安全性终点目前十六页\总数三十七页\编于十二点小结疗效:在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林凡是服用研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林

安全性:出血和不良事件发生率相近利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少结论:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物

2011年11月5日FDA批准利伐沙班用于“非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的预防”目前十七页\总数三十七页\编于十二点2012新版ESC房颤指南提升新型口服抗凝药之地位对于大多数非瓣膜性房颤患者，基于临床净获益，当推荐口服抗凝药时，应考虑新型口服抗凝药。如：口服直接的Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班，而不推荐剂量调整的VKA（INR2~3)IIa推荐A类证据目前十八页\总数三十七页\编于十二点目录ACS（急性冠脉综合症）的治疗与指南推荐AF（房颤）的治疗与指南推荐利伐沙班的特点与应用目前十九页\总数三十七页\编于十二点急性冠脉综合征非ST段抬高ST段抬高不稳定性心绞痛非Q波心梗

Q波心梗心肌梗死非ST段抬高急性冠脉综合征的分型目前二十页\总数三十七页\编于十二点急性冠脉综合征血栓形成红细胞纤维蛋白斑块破裂血小板目前二十一页\总数三十七页\编于十二点发生心肌梗死的非ST段抬高

ACS患者住院期间死亡率FintelD,ACC,200018.3%5.5%12.8%

(P

=0.0001)PatientswithMIwithin

72hours(n=593)PatientswithoutMIwithin

72hours(n=8,868)随机分组后的天数%死亡率30 60 90 120 150 1802015105目前二十二页\总数三十七页\编于十二点ACS,对患者是灾难目前二十三页\总数三十七页\编于十二点ACS,对医生是挑战30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年死亡率（%）GISSI-1

溶拴n=5,852ASSENT-4

直接PCIAPEX-MI

直接PCI2006年CCU之前时代CCU时代n=838n=2,885再灌注时代20年卧床休息除颤血流动力学监测-受体阻滞剂↓70%2026年1.2%↓70%未来20年?目前二十四页\总数三十七页\编于十二点降低ACS病人死亡率，

我们还能做什么？“很难！”循证医学先驱，EHJ主编F.VandeWerf在AHA2006会上说尽管早期再灌注治疗非常成功1)很多人没有机会获得治疗：从1990-2001年院外死亡率一直居高不下

2)很多人没有获得及时治疗：多年来约30%的AMI没有再灌注接受直接PCI的病人比例一直未见增加(<40%)

达到“doortoballoon”<90min的患者仅占PCI病人的30%3)很多人没有获得有效治疗：即使PCI术达到TIMI-3级血流者中，30-50%无心肌组织水平的有效灌注目前二十五页\总数三十七页\编于十二点抗凝治疗作为ACS治疗的基础已成共识抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用；有助于促进和维持冠脉再灌注；限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能；加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效。ACC/AHA指南UA/NSTEMI2002STEMI2004ACCPVII指南

2004PCI指南ESC2003ACC/AHA2004ESC指南NSTE-ACS2002目前二十六页\总数三十七页\编于十二点2012最新ESCSTEMI指南推荐

利伐沙班用于STEMI患者抗凝利伐沙班用于低出血风险STEMI患者的常规治疗（包括急性期/亚急性/长期）IIb推荐B类证据目前二十七页\总数三十七页\编于十二点

ATLASACSTIMI51

急性冠脉综合症患者中利伐沙班的疗效和安全性研究目前二十八页\总数三十七页\编于十二点

ATLASACSTIMI51简介ATLAS-ACSTIMI51是一项国际多心、随机、双盲、事件驱动（n=983）的III期临床研究，研究共纳入15，570例因急性冠脉综合征（ACS）入院的患者目前二十九页\总数三十七页\编于十二点

ATLASACSTIMI51试验设计：所有患者遵循指南应用包括小剂量阿司匹林、噻吩吡啶等的标准治疗。根据患者是否应用噻吩吡啶进行分层（氯吡格雷或噻氯吡啶：分层2；无噻吩吡啶：分层1）。每个分层内，患者以1:1:1随机分配至接受利伐沙班2.5mgbid，利伐沙班5mgbid或安慰剂bid（图1）。目前三十页\总数三十七页\编于十二点ATLASACSTIMI51目前三十一页\总数三十七页\编于十二点主要疗效终点（心血管死亡、心梗、卒中的复合终点）目前三十二页\总数三十七页\编于十二点ATLASACSTIMI51（主要安全性终点）目前三十三页\总数