肉毒菌素的作用及应用

慨述目前一页\总数五十四页\编于十点肉毒毒素是由厌氧梭菌属肉毒杆菌产生的一种高分子蛋白的神经毒素。

1822年,认为香肠中的脂肪酸是罪魁祸首。这是botulism（botulus为拉丁文香肠之义）的来源。1897年，Ermengen将肉毒中毒与细菌毒素联系起来。目前二页\总数五十四页\编于十点

一种明显的延髓麻痹综合,伴有渐进性的瘫痪，常累及自主神经系统。肉毒中毒表现目前三页\总数五十四页\编于十点中毒途径由细菌的孢子在体内产生毒素并释放引起。食物为载体的肉毒中毒:这是由于胃肠道感染，细菌在胃肠道生长,毒素被摄取之后所致,较常见的肉毒中毒;当伤口被感染时，亦可发生创伤性肉毒中毒。目前四页\总数五十四页\编于十点肉毒毒素分为A，B，C，D，E，F，G.7个抗原型，目前认为BTX阻断了神经肌肉接头处的乙酰胆碱递质传送，从而引起肌无力。这是使用BTX进行治疗的理论基础。在1981年，眼科专家AlanScott首先使用BTX治疗睑痉挛，开创BTX治疗之先河为许多领域的临床研究铺垫了道路。国内治疗上普遍使用的是肉毒毒素A。目前五页\总数五十四页\编于十点结构与特性目前六页\总数五十四页\编于十点1．前体毒素

（progenitortoxin）在自然状态下或在人工培养基上，肉毒毒素通常都以一种复合体形式存在，即神经毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的一种复合体，称之为前体毒素。目前七页\总数五十四页\编于十点分子结构目前八页\总数五十四页\编于十点2.神经毒素（Neurotoxin）

系二硫键联结的双链分子，分L链和H链L链：作为毒素的活性部分，实质为锌肽链内切酶，其蛋白分解活性集中于氨基末端；H链：具有胆碱能特异性，能促进L链运转，从而通过核内体膜。A型肉毒前体毒素电镜模式图目前九页\总数五十四页\编于十点亚单位结构目前十页\总数五十四页\编于十点

功能和作用机理目前十一页\总数五十四页\编于十点1、正常神经冲动引起肌肉收缩的过程：

α运动神经元的神经冲动→乙酰胆碱（Ach）→终板电位（epp）→肌肉动作电位→肌肉收缩目前十二页\总数五十四页\编于十点2、宏观作用肉毒素作用于神经肌肉接头突触前，阻断神经介质乙酰胆碱的运转、融合和量子性释放，从而导致神经传导受阻，肌肉松弛麻痹。

目前十三页\总数五十四页\编于十点3、微观作用

完整的肉毒素被胞饮后，双硫键被切断，轻链被运入胞质溶胶，A型毒素作用于突触前膜，突出相关蛋白占据钙通道等部位，使乙酰胆碱囊泡内Ach不能释放，或使被释放的Ach不能运转、停靠，或使它不能与突触末梢膜融合，从而阻碍乙酰胆碱弥散通过突触裂与突触后受体结合，致使神经传导受阻，效应器肌肉不能收缩。

肉毒素进入神经末梢后的动态作用目前十四页\总数五十四页\编于十点BTX主要抑制α运动神经元神经肌肉接头处的递质传递引起横纹肌无力，因此可用于肌肉亢进造成的疾病如肌张力异常。肌梭中的γ运动神经元递质释放亦可被抑制，缓解肌肉亢进。受累的神经末梢不会变性，但神经递质的阻断是不可逆的。通过神经末梢突触出芽和新的突触联结重构可使功能恢复，一般需要2-3个月。目前十五页\总数五十四页\编于十点临床应用目前十六页\总数五十四页\编于十点1.药物血清型A是目前唯一可应用于临床的商品化制剂。现有两种剂型：Dysport，Botox，国内:注射用A型肉毒菌素(BTXa)卫生部兰州生物制品研究所出品,冻干粉剂,50-55IU/支或100-110IU/支国外:美国产Botox,100U/支英国产Dyspont,500U/支日本产Cs-BOT15U/支目前十七页\总数五十四页\编于十点2.毒素效力比较

BOTOX(美国)Dyspont(英国)BTXa(中国)

1单位===3~4单位===1单位剂量是从鼠单位毒性试验而来

目前十八页\总数五十四页\编于十点3.注射液配置

以BTXa为例说明取BTXa冻干粉剂,根据瓶盒实际标示的单位量,用0.9%生理盐水进行稀释,按需要选择不同稀释度(详见下表).加入0.9%生理盐水时,沿瓶壁轻轻注入,避免气泡,加盐水后,轻轻震荡直至完全和均匀溶解.毒素稀释后要立即使用,用不完者,置摄氏2-8度冰箱内,力争4小时内用完,否则弃之不用.目前十九页\总数五十四页\编于十点BTXa稀释剂量表目前二十页\总数五十四页\编于十点4.注射方法:

局部多位点注射法。在拟要注射的大肌肉肌腹处,常规碘酒酒精(皮维碘也可)消毒,在无肌电图定位下,用消毒后的手指尖确定注射位点。(初次使用也可用油油标记笔标记注射位点)用1ml注射器61/2号针头(大肌肉)插入肌肉中,回抽无血后,注入拟要注射的剂量,拔出针头后,用棉签压迫止血.目前二十一页\总数五十四页\编于十点注射前的准备工作目前二十二页\总数五十四页\编于十点观看录像目前二十三页\总数五十四页\编于十点内收肌痉挛的注射位点示意图髋内收肌肉：长收肌大收肌短收肌目前二十四页\总数五十四页\编于十点5.剂量

剂量控制很有讲究。根据使用的方式及患者个体差异来确定。一般来说，根据肌肉体积的大小来确定注射剂量：肌肉越大，剂量越大。最大剂量：<12U/Kg<300U/次<50U/点

详见成人BTXa给药参考、剂量增减参考目前二十五页\总数五十四页\编于十点目前二十六页\总数五十四页\编于十点6.疗效出现及持续时间

通常2-3天内见效,短者数小时内,长者则要一周,疗效持续8-12周。此后,由于神经发芽及神经-肌肉传导的重建削弱了毒素活性的发挥.患者需定期做再一次的注射。在每次注射后患者即可感到症状缓解，然后渐渐变差直至需进行再次注射。注射后的反应常通过患者的汇报如疼痛缓解，功能改善以及临床检查的客观依据来评估。

目前二十七页\总数五十四页\编于十点7.耐药性许多接受BTX治疗的患者在很多年内都需要重复注射多次。一些刚开始反应较好的患者会产生耐药性。这是由于产生了中和毒素的抗体。接受较大剂量或较频注射的患者产生抗体的危险性更大。在临床实验中，抗BTXA的患者使用其他血清型仍有效，包括B、C和F。效力持久性依血清型的不同变化较大，如斜颈患者，即使给予较大剂量，BTXF的效果也仅持续2个月。目前二十八页\总数五十四页\编于十点8.副作用

BTX注射的依从性较好,副反应轻微，可在少数病人中引起。局部副反应:出现部位和症状与治疗病种和注射部位有关;还与注射技术及用量有关。如斜颈患者接受颈肌注射时可能导致吞咽困难，因为毒素弥散入咽肌。

全身副反应:包括感冒样症状和罕见的臂丛病变（这可能由于免疫介导引致的）。过敏反应:未见报道。妊娠和哺乳时禁忌使用。用于儿童时需进行严密的监控，因为它可能改变细胞功能如轴突生长。目前二十九页\总数五十四页\编于十点9.注意事项1)三准确:准确诊断、准确稀释、准确注射准确诊断：选择典型、重症病例，轻型者慎用。准确稀释：根据单位含量，按需要选用不同稀释度。溶解时应轻轻摇晃，避免起泡;准确注射：包括位点、深浅、用量、手法等,

掌握注射部位的解剖位置及特征

目前三十页\总数五十四页\编于十点2）实事求是:

包括疗效、副反应等如实宣传、交待，争取病人的合作和理解。如功能障碍性疾病（脑瘫、中风等）整个康复治疗中，肉毒素只是一种辅助治疗，其目的是使肌肉松弛，肌张力降低，为运动治疗等功能性训练创造条件。目前三十一页\总数五十四页\编于十点3）不苛求：

不能追求一次注射效果即达100%，80%有效即应满意。肌无力患者、女性及体重较轻者所需剂量较小目前三十二页\总数五十四页\编于十点4）掌握频度：

每次注射治疗至少间隔3-6个月，切勿短期反复注射。目前三十三页\总数五十四页\编于十点应用举例目前三十四页\总数五十四页\编于十点在过去的15年里，BTX在许多疾病方面证明有效，尤其是斜视和各种肌张力过高所致运动失调。

然而,由于它的确切效果，相对安全性以及可逆的副作用,使BTX在许多对药物治疗反应较差的慢性疾病治疗中，成为有吸引力的选择之一。有时还可作为手术治疗的替代选择。

在下面的部分重点放在BTX治疗中风所致的痉挛目前三十五页\总数五十四页\编于十点1、中风后上肢屈曲痉挛严重的上肢屈肌痉挛，检查时，肘、腕、指均屈曲,Asworth评分可达3级(5级制)以上。

目前三十六页\总数五十四页\编于十点中风后上肢屈曲痉挛BTX注射：可注射的肌肉肱二头肌(60IU)、肱肌(60IU)、尺侧腕屈肌(30IU)、挠侧腕屈肌(30IU)、指浅屈肌(30IU)、指深屈肌30IU)。目前三十七页\总数五十四页\编于十点2.中风后痉挛性跖屈、足内翻注射肌肉：腓肠肌内、比目鱼肌。目前三十八页\总数五十四页\编于十点胫骨后肌∶踝内翻胫后肌；趾长屈肌；拇长屈肌；目前三十九页\总数五十四页\编于十点

腓肠肌、比目鱼肌

多位点注射目前四十页\总数五十四页\编于十点痉挛性耸肩、肩外展肩关节:三角肌、冈上肌目前四十一页\总数五十四页\编于十点脑外伤后的胸大肌痉挛胸大肌、大圆肌目前四十二页\总数五十四页\编于十点

股二头肌、半腱肌、半膜肌膝关节屈曲痉挛目前四十三页\总数五十四页\编于十点足背伸外翻痉挛胫骨前肌拇长伸肌趾长伸肌第三腓骨肌目前四十四页\总数五十四页\编于十点其他适应症目前四十五页\总数五十四页\编于十点痉挛性斜颈1988年首次发现治疗痉挛性斜颈有效,目前BTXA已成为这种疾病的首选治疗。90%的患者在疼痛缓解、头部位置及功能障碍方面均有改善，大约3/4患者有显著改善。根据肌肉活动能力和头部位置选择注射的颈肌。主要是胸锁乳突肌和对侧的头夹肌。最常见的副作用（发生率为5-9%）是吞咽困难，但通常是一过性的。目前四十六页\总数五十四页\编于十点咬肌痉挛及颞下颌功能紊乱在口下颌肌张力异常中，BTX可注射入咬肌、颞肌、翼内肌缓解下颌咬合痉挛;注射入二腹肌、翼外肌缓解下颌开口痉挛。防止颞下颌功能紊乱

BTX进行翼状肌注射时需肌电图定位。70%的患者症状缓解。目前四十七页\总数五十四页\编于十点咬肌及顳肌(Masseter&Temporalis)顳肌咬肌提升、關上、縮後下頜提升、關上下頜目前四十八页\总数五十四页\编于十点翼肌(PterygoidMuscle)外側翼肌內側翼肌提升、關上下頜下壓、張開下頜，推出下頜、左右移動下頜目前四十九页\总数五十四页\编于十点咬肌痉挛目前五十页\总数五十四页\编于十点书写痉挛BTX注射有效，一般来说，疼痛缓解的改善比运动功能的改善大。临床可判定需注射的肌肉，但肌电图定位较为精确。功能改善的同时亦会有部分肌无力的表现。

目前五十一页\总数五十四页\编于十点其他神经肌肉疾病中枢神经病变:多发性硬化、脑瘫、脊髓外伤Pakinson‘s病（僵直步态，张力障碍，严重便秘）强直性痉挛半侧面肌痉挛肌纤维颤搐神经性胫