AD早期识别及诊治

阿尔兹海默病（Alzheimer’sdisease，AD）

早期识别及诊治上海交通大学附属第六人民医院神经内科付剑亮内容提要AD概况介绍及早期信号和筛查AD的诊断流程AD的药物治疗及优化治疗策略主要痴呆亚型的患病率Ratnavallietal.Overview.UCSFMemoryandAgingCenter.2013,April.全球每4秒便新确诊1例患者！2010年全球认知障碍人数约3560万，其中中国占540万，为全球最大人群！全球危机更是中国危机！2012：Globalprevalenceofdementia(%)AD概况介绍AD概况介绍—AD的病程优势对患者有及早的自我选择权及早接受药物和非药物治疗，从而改善症状，延缓进程及早获得相关机构的支持预防认知障碍的行为和精神症状对家庭和照料者知晓对疾病进程，可有预见的看护，减少后期照护负担和风险获得相关机构的支持和帮助对社会降低延迟照料的成本风险早期诊断的优缺点FromGeriatrGerontolInt2014识别AD早期信号的意义早诊断，早干预改善症状，延缓进程脑脊液检测、影像学检测：—有助于AD的早期诊断—经济成本的限制，尤其是发展中国家尚无法大规模推广—2011版NIA／AA对AD也提出生物标志物的诊断价值还需要更多研

究来规范和验证早期症状识别：阿尔茨海默氏病的早期信号—有越来越多的证据支持—是一种可能有效的大脑和认知功能改变的早期临床标记

From

1.guidelinesforthediagnosisandmanagementofAlzheimerdisease.EurJNeur；2.TowarddefiningthepreclinicalstagesofAlzheimer'sdisease:RecommendationsfromtheNationalInstituteonAging-Alzheimer'sAssociationworkgroupsondiagnosticguidelinesforAlzheimer'sdisease.AlzheimersDement识别AD早期信号的意义偶尔会在安排事宜时出差错在做家务时或工作时偶尔会需要帮助对具体是星期几有时会有点困惑，但过会后能再弄明白短期记忆障碍影响日常生活有时会忘记名字或约定，但一会后可记起做计划或解决问题受到影响完成家务或工作任务感到困难对所处的时间或地点感到困惑对理解视觉影像或空间关系感到困惑对所见事物的改变多因眼部疾患，如白内障阿尔茨海默症“十大”早期信号年龄相关症状

早期信号和筛查也会不时出现归置物品错误，但经过情景回忆仍能找到有时会对工作、家庭、社会责任等感到厌倦在读或者写出现新的困难有时会出现找词困难随处乱放物品，且难以回忆起物品原位置判断力下降有时会作一些错误的决定回避工作和社会活动性格和人格改变有时会用特殊方式去做某事，但大多时候不愿打破常规From：Alzheimer’sAssociation2012.阿尔茨海默症“十大”早期信号年龄相关症状

早期信号和筛查9基于家庭和社区早期发现照料者最易发现的早期信号（按发生频率排序）重复同样的话，问同样的问题想不起物品的名字忘记物品放在哪里以前感兴趣的事现在不感兴趣了变得懒散对时间地点感觉不确定会说钱包被偷了易因小事发脾气基于家庭和社区的筛查量表：AD8（可反映近几年变化）SED-11Q（可反映近1月变化）（SymptomsofEarlyDementia）From:ClinicalConferenceSemina,2012早期信号和筛查—10蒙特利尔认知评估量表（MoCA）—基于诊室的筛查量表（MMSE,MoCA）早期信号和筛查—AD早期精神行为症状对正常人群与早期AD患病人群随访5年精神行为症状：主要为：淡漠、抑郁、焦虑、烦躁并随AD病程进展FromIntJGeriatrPsychiatry2013：PersonalitytraitsandbehavioralandpsychologicalsymptomsinpatientsatanearlystageofAlzheimer’sdisease早期信号和筛查全球认知障碍负担日益沉重，而AD在中国的发病率及严重程度仍被严重低估中国的阿尔茨海默病患者数或将成为威胁社保体系的最大挑战识别早期信号，并作出积极反应和处治，可以为治疗和护理提供帮助小结KitYeeChan,WeiWang,JingJingWu,LiLiu,etal.EpidemiologyofAlzheimer’sdiseaseandotherformsofdementiainChina,1990–2010:asystematicreviewandanalysis.Lancet2013;381:2016–23内容提要AD概况介绍及早期信号和筛查AD的诊断流程AD的药物治疗及优化治疗策略NINCDS—ADRDA临床诊断标准1984（AD概念）I很可能（probable)诊断标准—临床检查和神经心理检查认为痴呆：—两种及以上认知领域缺陷：—记忆和其它认知障碍进行性加重—无意识障碍—40~90岁起病，常在60岁以后，且非其它全身系统性疾病及脑部疾病所致认知障碍II支持很可能（probable)诊断标准—特殊认知功能的进行性衰退（如：失语、失用、失认）—日常生活能力损害及行为改变—家族中有类似病人，尤其有神经病理证实者—实验室检查结果：腰穿脑脊液压力正常；脑电图正常或无特异性改变，如慢波增加；CT检查证实有脑萎缩，且随病程进行性加重。NEUROLOGY34July1984ResearchcriteriaforthediagnosisofAlzheimer’sdisease:revisingtheNINCDS–ADRDAcriteria（2007-IWGNewcriteria）ProbableAD:A+B、C、D或E中至少一核心症状A.早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点：逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过6个月客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现支持特征（生物标志物）B.存在内颞叶萎缩（结构影像）MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年龄人群的常模）；C.脑脊液生物标记异常Aβ1-42

降低、总tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同时存在；D.PET的特殊表现双侧颞叶糖代谢减低（FDG-PET）；其它有效的配体，如11C-PiB，FDDNP等预见AD病理的改变；E.直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的ADDuboisB,etal.LancetNeurol.2007,6:734-746MRI-海马萎缩MRI冠状位可以清晰显示海马萎缩；a)AD患者，b)同龄对照；.uk/FDG-PETADandFTD病人的FDG-PET和横断位的FLAIR图像。AD病人颞叶代谢降低（黄箭头），FTLD病人额叶代谢减低（红箭头）；www.radiologyassistant.nl/正常人NC,MCI,AD病人的淀粉样蛋白沉积PiBPET成像。大部分NC病人没有amyloid-β沉积(NC−),但少部分(∼25%)有(NC+)；大部分MCI病人中度(MCI+)或重度amyloid-β沉积(MCI++),但是40%–50%没有amyloid-β沉积(MCI−)；临床诊断AD的病人有重度的amyloid-β沉积。PiBPETImages[F-18]FDDNP-PETinAD[F-18]-FDDNP非选择性的结合血管外Aβ神经斑以及血管内神经元纤维缠结作为PET显影剂它具有与Aβ毫微摩尔级的亲和力。[F-18]FDDNP-PET对AD病人的成像.黄/红标志老年斑和神经元纤维缠结的数目IntJAlzheimersDis.2011;687945MRIandtau/AẞPETVillemagne.LancetNeurol.2015Jan;14(1):114-242011

NIA-Alzheimer’sAssociationcriteria-RedefiningADAlzheimer’s&Dementia.(2011)1–6McKhannGM,etal.ThediagnosisofdementiaduetoAlzheimer‘sdisease:recommendationsfromtheNationalInstituteonAging-Alzheimer’sAssociationworkgroupsondiagnosticguidelinesforAlzheimer‘sdisease.AlzheimersDement,2011May,7(3):263-9.病史、体检、量表评估、影像学检查、实验室检查①+②+③AD①+③很可能的AD①+DNA突变①+②部分符合①很可能的AD可能的AD可能的AD①核心临床表现；②生物标志物；③排除标准2011

ThediagnosisofdementiaduetoAlzheimer‘sdisease:AdvancingresearchdiagnosticcriteriaforAlzheimer'sdisease:theIWG-2criteria典型AD的IWG-2诊断标准（任何时期的A加B两方面）A:特异临床表型：存在早期及显著情景记忆障碍（孤立或与暗示痴呆综合症或轻度认知障碍相关的其他认知、行为改变），包括下述特征：

1.患者或知情者诉有超过6个月的，逐步进展的记忆能力下降；

2.海马类型遗忘综合症的客观证据，基于AD特异检测方法---通过线索回忆测试等发现情景记忆能力显著下降。（在疾病中度及重度痴呆阶段海马遗忘综合症可能难于鉴定，体内AD病理证据中足以存在痴呆综合症的相关特点）；B：体内AD病理改变的证据（下述之一）

1.脑脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；

2.淀粉样PET成像，示踪剂滞留增加；

3.AD常染色体显性突变的存在（常携有PSEN1、PSEN2、APP突变）；LancetNeurol.2014Jun;13(6):614-29典型AD排除标准（补充检查：如血检、脑MRI以排除其它导致认知紊乱或痴呆的疾病，或伴发病症）

1.病史：a.突然发病b.早期出现下述症状：步态障碍、癫痫、行为改变；

2.临床特征：a.局灶性神经特征b.早期锥体外系体征c.早期幻觉d.认知波动；其它足以出现记忆及相关症状的严重疾病

1.非AD性痴呆；2.重度抑郁；3.脑血管疾病；4.中毒、炎症、代谢紊乱，这些均需要特异的检查；5.同感染或血管损伤一致的，内侧颞叶MRI-FLAIR或T2信号改变；2014-IWG简化AD诊断流程临床表型典型（海马型遗忘综合征）非典型（后皮质萎缩、进行性失语、额叶病变）临床前阶段无症状的风险：无AD表型（典型或非典型）症状前阶段（常染色体显性突变）；无AD表型需要的病理生理标志物(1)脑脊液中Aβ1-42水平下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升;(2)特异性检测淀粉样斑块的PET成像显示示踪剂滞留增加;痴呆局灶性体征罕见痴呆，如CJD血管性痴呆帕金森综合症逐渐发病缓慢进展额颞叶痴呆阿尔茨海默病路易体痴呆帕金森病/痴呆甲状腺机能减退维生素B12缺乏实验室检查非典型的鉴别诊断血管性痴呆（VaD）

多有卒中史

多发于脑血管病3个月内

突发或阶梯样缓慢进展

局灶性体征路易体痴呆（DLB）脑脊液α-突触核蛋白降低认知水平波动锥体外系症状：相对对称，震颤少见可与痴呆同时出现或之后出现幻觉，视幻觉多见对镇静剂敏感跌倒病程进展迅速（3-8年）HallS,etal.Accuracy

ofa

panel

of

5

cerebrospinalfluid

biomarkers

inthe

differentialdiagnosis

of

patients

with

dementiaand/or

parkinsoniandisorders.ArchNeurol.2012Nov;69(11):1445-52.图额颞叶痴呆(FTD)[1]JasonDWarren,JonathanDRohrer,MartinNRossor.Frontotemporaldementia.BMJ2013;347:f4827.[2]ScottM.Mcginnis,MD.NeuroimaginginNeurodegenerativeDementias.SeminNeurol.

2012;32(4):347-360.

临床分型

—行为异常性痴呆

—语义性痴呆

—进行性非流利性失语痴呆病理改变Pick小体、TDP-43

临床特征行为异常、言语障碍记忆、定向力障碍出现较晚影像学特征

—额颞叶萎缩正常颅压性脑积水(NPH)

多见于SAH、缺血性卒中、颅脑外伤、

颅内感染后

步态障碍、认知障碍和尿失禁

颅压<180mmH2O

脑室扩大而皮质萎缩不明显（Evans指数>0.3）克-雅病(CJD)2个大类4种类型，即经典型和新变异型。经典型CJD分为散发性、医源性和家族性MRIDWI(right)像或FLAIR(left)像上存在尾状核和/或壳核、大脑皮层异常高信号；变异型以精神和行为症状为主，并且缺少经典型CJD的周期性脑电图表现，可能是由于牛海绵状脑病传染给人类所致MRI显示双侧丘脑后结节的对称性高信号（丘脑枕）ClinRadiol.2001Sep;56(9):726-39.其他

抑郁、谵妄

甲状腺功能减退

—TT3、TT4、TSH

—注意力不集中、淡漠、抑郁

维生素B1缺乏眼外肌麻痹、精神异常、共济失调Korsokoff:信息保留通常不超过1分钟,虚构明显

维生素B12缺乏

—深感觉障碍、遗忘、易激惹、肢体麻木或针刺感

HIV感染

—神经运动速度减慢、注意力不集中、执行功能障碍

—局灶性体征，如共济失调、震颤等

梅毒感染

—伴有明显行为紊乱（幻觉、妄想、躁狂等）内容提要AD概况介绍及早期信号和筛查AD的诊断流程AD的药物治疗AD患者早治疗早获益患者在临床症状出现前20～30年就已出现脑部病理改变，在AD早期开始治疗可使患者保持较高的功能水平。SmallG,BullockR.AlzheimersDement2011;7(2):177-84.FrancescaMangialasche

LancetNeurol2010;9:702–16

可能降低Aβ产生降低Aβ诱导的毒性调节AChE亚型的表达增加胆碱能受体的表达美金刚减少Aβ毒性预防超自然的tau蛋白累积减少与微小胶质细胞有关的炎症增加神经递质的释放多奈哌齐卡巴拉汀加兰他敏药物作用机制已被批准的AD治疗药物胆碱酯酶抑制剂谷氨酸受体拮抗剂AD各阶段治疗用药推荐情绪行为认知能力身体机能症状时间轻度中度重度抗精神病药物美金刚活动性胆碱酯酶抑制剂Q＆A儿科疑难病例讨论病例资料一般情况患儿，男，8月，因“发热1天”由门诊拟“上呼吸道感染”于2013年2月17日

收入院。病例资料现病史：患儿于昨夜无明显诱因下于家中出现发热，体温39.2℃左右，无咳嗽，无鼻塞，自服“小儿柴桂颗粒”后仍有发热，且喂药后患儿呕吐1次，非喷射性，呕出胃内容物，无腹泻，无面色发绀，无抽搐，即来我院就诊。

病来患儿精神偏软，胃纳一般，夜寐欠安，大小便无殊。病例资料个人史、既往史及家族史:未见明显异常情况。病例资料体格检查：T

39.7℃，P

122次/分

,R

28次/分，Wt

10kg，神清，精神尚可，前囟未闭，1.0cm*1.0cm，平坦，气尚平，三凹征阴性，全身未见皮疹，浅表淋巴结未及肿大，巩膜无黄染，外耳道无异常分泌物，鼻不塞，咽红，双侧扁桃未见肿大，颈软，无抵抗，两肺呼吸音粗，未及明显干湿性啰音，心率122次/分,律齐，未及明显病理性杂音，腹平软，未及包块，肝脾肋下未及，脊椎及四肢无关节红肿疼痛，活动自如，神经系统检查病理征未引出。病例资料入院前辅助检查：（2013-02-17我院）血常规+CRP示WBC20.6G/L,N55.3%,L39.47%,HB109g/L，PLT385G/L

，CRP19MG/L。

病例资料初步诊断

急性上呼吸道感染33.47106.615121CRP(mg/L)

41091199352PLT(10^9/L)0.2360.2610.3070.318HCT

8089104105HGB(g/L)2.993.373.894.01RBC(10^12/L)

36.937.924.830.2LY%54.859.974.760.4NE%

22.211.813.624.3WBC(10^9/L)2.252.222.192.17日期BRT+CRP辅助检查

日期BRT+CRP2.262.273.043.053.07WBC(10^9/L)14.114.317.918.410.5NE%51.72738.942.623.1LY%33.953.839.839.362.8RBC(10^12/L)2.812.712.822.932.99HGB(g/L)7773787979HCT0.2240.210.2260.2340.238PLT(10^9/L)410535814818683CRP(mg/L)19.721722.4918.32<1辅助检查

日期ESR2.172.222.263.10ESR(mm/h)143393101

日期肝功能2.172.232.263.053.10TP(60.0-83.0g/L)68.304773.18083.9ALB(34.0-54.0g/L)44.126.725.832.734.8BIB24.220.347.347.319.1辅助检查辅助检查病毒类：巨细胞病毒抗体IgG陽性(AU/mL)，余均阴性。辅助检查2.21心脏B超：1.心内结构、房室大小、瓣膜活动及血流信号未见明显异常；2.左心室功能测定正常；3.心包少量积液。B超测定左右冠状动脉内径返回未见明显扩张（左冠状动脉起始段内径1.52mm，右冠状动脉起始段内径1.81m