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文档简介

第一节

概述

临床科研设计方案可分为二大类:(一)观察性研究:病因、诊疗与预后

1.描述性研究;2.病例对照研究;3.队列研究。(二)试验性研究:临床试验(clinicaltrial)疗效分析

1.随机对照试验;2.前后对照试验;3.交叉对照试验;4.序贯试验。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第1页

第二节病例对照研究

一、

原理

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第2页暴露(exposure):是指研究对象曾经接触过一些原因,或具备一些特征,或处于某种状态。这些原因、特征或状态即为暴露原因。暴露原因能够是机体特征,也能够是机体外;能够是先天、人体固有,也能够是后天取得。研究者所关心任何原因都能够叫做暴露原因。暴露原因能够是有害,也能够是有益。暴露原因也叫做研究变量(variable)。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第3页

病例对照研究特点:1、病例对照研究是一个回顾性研究方法。2、是一个由“果”索“因”方法。3、对临床上许多已出现但又不能人为地重演医疗事件原因探讨有较大应用价值。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第4页二、研究类型(一)病例与对照非匹配:随机获取一定数量病例与对照;临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第5页(二)病例与对照进行匹配:匹配(matching):是指使对照组在非研究原因上与病例组保持一致一个限制伎俩。目标:提升效率;控制混杂。1、频数匹配/成组匹配按照病例组一些主要原因(如性别)频率选择对照,使匹配原因百分比在两组一致。如性别男:女=1:12、个体匹配以病例和对照个体为单位进行匹配。对每个病例,按照一些原因选择一个或多个对照,组成1:1,1:2,……1:R对子或混合。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第6页(三)其它衍生类型

①巢式病例对照研究(nestedcasecontrolstudy);②病例队列研究(casecohortstudy);③病例交叉研究(casecrossoverdesign);④单纯病例研究(casecasestudy);⑤病例—时间—对照设计等。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第7页巢式病例对照研究(nestedcase-controlstudy)/队列内病例对照研究(case-controlstudynestedinacohort)标本(生物学)发病队列随访、搜集基线资料未发病

追踪随访至所需病例数为止,检测病例和部分非病例标本,按配比病例对照研究分析资料,其它非病例标本和资料可弃而不用。例:1992年Ross汇报了上海地域肝癌与尿黄曲霉毒素生物学标志关系,18244名中年男子 尿22例肝癌1:5配比,检测开始时尿样:结果OR=2.3~6.2。OR(a)=3.8(1.2-12.2)。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第8页

三、研究对象选择

(一)病例选择1.疾病诊疗标准

病例诊疗标准尽可能采取国际、国内通用诊疗标准,方便能与他人研究进行比较。

2.病例种类:新发病例、现患病例和死亡病例。三种病例差异主要表达在对回想信息提供准确性上。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第9页3.病例起源

1)从医院选取病例。2)从普通人群中选择病例。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第10页(二)对照选择

对照选择基本标准:①起源于产生病例源人群,而且能代表这个源人群;②与病例组含有可比性,这一点主要经过匹配来实现;③对照选择应该独立于暴露状态。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第11页对照起源主要有四种:①与病例同一或多个医疗机构中诊疗其它病例;②小区人口中非该病病例或健康人;③病例邻居、同事、同学、配偶、同胞等;④社会团体人群中非该病病例或健康人。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第12页四、

样本量预计样本大小与下面四个方面原因相关:①被研究原因在普通人群预计暴露率P0;②被研究主要原因作用强度大小,通常以预计比值比(OR值)大小来表示;③α水平;④把握度(1-β)。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第13页其大小可经过查表或计算取得。病例对照研究设计类型不一样,计算公式也不一样。(一)

不匹配或频数匹配设计样本含量预计临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第14页例:某学者欲在某地进行一项吸烟与肺癌关系成组匹配病例对照研究,已知该地人群吸烟率为30%(P0=0.30),吸烟预期比值比(OR)为3,取α=0.05,β=0.10,试计算此研究所需最小样本量?此研究最少需病例组、对照组各73人。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第15页(二)1:1配对病例对照研究样本含量预计1.求出病例与对照暴露状态不一致对子数(m)2.再求调查所需总对子数(M)M=m/Pe公式

(3-3)式中Pe=P0(1-P1)+P1(1-P0)P0、P1分别代表源人群中对照组和病例组预计暴露率。例:上述吸烟与肺癌关系研究若采取1:1匹配病例对照研究,样本含量为多少?临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第16页

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第17页六、资料整理与分析资料搜集完成以后,首先应对资料进行复核,修正验收、归档等一系列处理,合格后对资料进行分组,归纳,编码输入计算机,建立原始数据库,以备分析。

1.统计描述1)描述研究对象普通特征:年纪、性别等分布;2)非研究原因均衡性检验2.统计推断:暴露与疾病有没有统计学关联;关联强度大小;1)X2检验2)

OR=ad/bc3)ORCI

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第18页OR值含义为暴露人群发病危险性是非暴露人群发病危险性多少倍。OR>1,说明暴露原因与疾病呈“正”关联。OR=1,说明暴露原因与疾病无关。OR<1,则说明暴露与疾病呈“负”关联。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第19页临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第20页临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第21页临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第22页结果表明:石棉暴露是肺癌危险原因,暴露者患肺癌危险是非暴露者1.82倍,这种危险95%可信范围在1.33~2.49之间。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第23页临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第24页临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第25页临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第26页临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第27页七、偏倚及其控制:

1、选择偏倚选择对象不能代表总体人群,如入院率偏倚(尽可能从各种各类医院中选择病例,从多科室多病种选择对照)2、信息偏倚最常见是在搜集资料时产生回想偏倚。因为调查员差异也会产生信息偏倚(调查员培训和调查时统一口径)。3、混杂偏倚匹配、分层和多原因分析匹配能够控制偏倚,不过“匹配过分”也能够引发偏倚

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第28页

四、

优缺点

1.优点:1)适合用于罕见病病因研究;2)省时、省力、省钱,出结果快;3)所需样本量较小。4)可广泛探索危险原因,即一病多因。2.缺点:1)前因后果时间次序有时难以确定;2)易发生回想偏倚、选择偏倚;3)不能得到疾病发病率;4)不适于人群中暴露百分比很低原因研究。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第29页

第三节

队列研究

一、原理

队列研究:是将一群研究对象按是否暴露于某原因分成暴露组与非暴露组,将此两个队列随访适当长时间,比较两组结局,以研究暴露与疾病关系。队列:指含有共同经历或有共同状态特征一群人。如出生队列、吸烟队列、不吸烟队列。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第30页

调查方向现在暴露未来疾病人数+a+-b

研究人群+c--d临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第31页二、队列研究类型按研究对象进入队列时间分为:1、前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)2、历史性队列研究(historicalcohortstudy)3、双向性队列研究(ambispectivecohortstudy)临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第32页三、研究人群选择

研究对象进入队列时均应确诊未患被研究疾病(事件)。1.暴露队列1)职业人群:一些职业中存在特殊暴露原因。2)特殊暴露人群:如原子弹爆炸受害者,洪灾、地震暴露人群;3)普通人群:某种暴露在人群中很普遍。

4)有组织人群:较易取得所需资料。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第33页2.对照人群:除暴露原因外,其它原因应与暴露组一致。1)内对照:比性很好,如吸烟与肺癌关系

2)外对照:如选石棉厂工人作为暴露人群,对照人群常需到不生产石棉工厂工人中去选取。选外对照时必须注意可比性。

3)总人口对照:利用整个地域发病或死亡统计资料;临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第34页四、样本含量设计阶段,要随访多少人才能发觉暴露与疾病联络,其大小可经过查表或计算取得。按10%失访率,将所得结果加大10%为实际样本量。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第35页队列研究样本大小取决于以下四个参数:①对照组预期发病率P0;②暴露组发病率(P1)与对照组发病率(P0)差值;③显著性水平(α);④检验把握度(1-β)。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第36页例:某人拟用队列研究方法探讨孕妇服用某药与先天性心脏病关系。已知未服此药者先天性心脏病发病率(p0)为0.01,预计服用该药品RR为2.0,取α=0.05,β=0.10,试计算该研究样本量?

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第37页五、资料搜集1、搜集资料:基线资料和随访资料。1)基线资料:研究对象开始时个人基本信息(如年纪、性别、住址等)、暴露原因信息、健康情况信息等。2)随访资料:研究人群暴露及疾病结局情况。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第38页2、随访方法:

面访、电话访问、定时体检、环境与疾病监测等。应注意是对暴露组和对照组应采取相同随访方法,且在整个随访过程中,随访方法保持不变。3、随访目标:

研究结局出现否?暴露原因是否有改变?研究对象其它原因是否发生改变?4、随访期:(潜伏期、RR)临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第39页

六、资料整理与分析

随访结束以后,首先了解资料正确性、完整性,对有显著错误资料进行重新调查或修正,然后建立数据库。(一)描述性统计描述研究对象组成、失访情况及失访原因,失访人群组成分析,两组人群均衡性检验等。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第40页(二)推断统计1、率计算及显著性检验1)累计发病率(cumulativeincidence,CI):CI=D/E适合用于变动小固定人群,分母为队列开始时人口数。2)发病密度(incidencedensity,ID):ID=D/PT当人口变动大:观察对象进入队列时间先后不一、失访,使得每个观察对象随访时间不尽相同。数字大小本身无意义,要汇报单位。如1-1=8.33月-1=0.27天-13)显著性检验:E与D有没有关联?u检验,χ2检验,计分检验(scoretest)等。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第41页HBsAg与肝癌关系研究HBsAg肝癌病例非肝癌病例累计+25099750100000-9518999051900000累计3451999655000暴露组CI1=250/10000=250/10万非暴露组CI0=95/1900000=5/10万临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第42页

2、效应预计

1)相对危险度(relativerisk/riskratio/rateratio,RR):RR=Ie/I0指暴露组发病或死亡是非暴露组多少倍。相对效应:RR=1,RR〈1,RR〉1在肝癌例子中,RR=50,表示HBsAg阳性人群患肝癌危险是

HBsAg阴性人群50倍。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第43页RR与关联强度相对危险度RR关联强度0.9~1.01.0~1.1无0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中等0.1~0.33.0~9.9强〈0.110~很强临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第44页2)归因危险度(attributablerisk,AR):AR=Ie-I0指暴露组与非暴露组发病危险相差绝对值。在肝癌例子中,AR=245/10万,表示在HBsAg阳性人群中,由HBsAg感染引发肝癌发病率为245/10万。RR与AR意义不一样临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第45页3)归因危险度百分比(attributableriskpercent,AR%)AR%=(Ie-I0)/Ie*100%指暴露组归因于暴露发病率占暴露组发病率百分比。或指暴露组中归因于暴露成份占全部病因百分比。所以归因危险度百分比又称病因分值(etiologicalfraction,EF)。例子中,AR%=98%,表示在HBsAg阳性人群中,有98%肝癌是由HBsAg感染引发。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第46页

4)人群归因危险度(populationattributablerisk,PAR)PAR=It-I0指在整个人群中因为暴露所致发病率或死亡率。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第47页

5)人群归因危险度百分比(populationattributableriskpercent,PAR%)PAR%=(It-I0)/It*100%PAR%=Pe*(RR-1)/(Pe*(RR-1)+1)*100%指人群中因为暴露所致发病率或死亡率占人群发病率或死亡率百分比。或指人群中归因于暴露成份占全部病因百分比。故又称之为人群病因分值(populationetiologicfraction,PEF)。例:吸烟与肺癌研究取得以下结果:Ie=0.96‰,I0=0.07‰,It=0.56‰。请计算相关指标并解释其含义。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第48页七、队列研究中常见偏倚

1.选择偏倚

最严重表现为失访偏倚(losttofollow-up)。队列研究失访偏倚极难完全控制,一项研究失访率最好不超出10%,不然,结果解释和推论须慎重考虑。2.信息偏倚

因为队列研究是随访搜集资料,相对而言信息偏倚较少。但在随访过程中应注意疾病诊疗和仪器检验准确性。3.混杂偏倚

队列研究中一样存在混杂偏倚,可采取限制、匹配、分层分析、多原因分析等方法加以控制。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第49页

八、优缺点

1.优点:1)

能计算率、RR、AR;2)

先因后果时间次序明确;3)

有利于了解疾病自然史。2.

缺点:1)

不适合用于罕见病研究;2)

易产生失访偏倚;3)

费时、费劲、费钱;临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第50页

第四节

随机对照试验

一、概述

随机对照试验(randomizedclinicaltrial,RCT)是指将试验对象随机分成试验组与对照组,以科学地评价某种办法效果临床试验。当前,西方一些国家已把RCT作为一些疾病治疗常规研究方法。由此,使临床治疗学迈入了一个崭新阶段,由“经验型”逐步过分到“科学型”。同时,给临床科研也展示了无限美好前景。比如美国匹兹堡大学Fisher,应用RCT,在长达十年研究中,推翻了乳腺癌根治术为唯一必要手术论点。从而,Fisher取得了1986年Lasker奖(仅次于诺贝尔医学奖)。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第51页

二、研究实例与设计模式

1.实例:单纯疱疹性脑炎是美国最常见“散发性脑炎”。当初唯一治疗是静注碘氧脲苷,虽均未用随机对照试验,但Lerner等认为可显著降低致残率。很多学者认为,以前研究仅为描述性研究,没有进行规范临床试验,所以必须设置抚慰剂组。于是教授组于1972年初首先对碘氧脲苷和抚慰剂疗效用双盲法进行了比较,选择研究对象均为腰穿病原学确诊,至1973年结束,结果证实碘氧脲苷不比抚慰剂有效,而且对骨髓有毒性,造成出血甚至死亡,从而推翻了Lerner等多年经验得出结论。紧接着进行了阿糖腺苷随机对照试验,其方法与结果以下:临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第52页

1)研究方法:在征得病人或亲人同意后,治疗前进行腰穿术分离单纯疱疹病毒。按腰穿结果分为两个组:病毒阳性组(28例)与阴性组(22例)。这两组均采取随机、双盲、抚慰剂对照方法进行研究。阿糖腺苷和抚慰剂由同一厂家提供。阿糖腺苷治疗剂量:每日15mg/kg体重。腰穿阳性组阿糖腺苷和抚慰剂治疗疗程为10天。腰穿阴性组为防止药品潜在毒性作用,疗程为5天。2)结果:①可比性:两组在年纪、性别、主要病史与体征、合并细菌感染、脑水肿对症治疗、腰穿时麻醉时间长短和腰穿大小等几十个原因均无显著性差异。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第53页②疗效比较:阿糖腺苷和抚慰剂治疗病死率比较腰穿阿糖腺苷抚慰剂累计病死数病死率(%)累计病死数病死率(%)+1852810770-111911327累计29621211048从表中能够看出,阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到28%(P=0.03)。而腰穿阴性两个治疗组之间病死率无显著性差异(P=0.28)。从而证实阿糖腺苷治疗作用显著,出于医德方面考虑,抚慰剂对照试验当即被中止。依据研究结果,美国当局随即同意了阿糖腺苷临床应用,从而大大地提升了疱疹性脑炎疗效。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第54页

设计模式D

TDNNeRD

CD

N:就诊病人Ne:合格病人R:随机化分组T:治疗组D:有效临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第55页

四大基本特征:

能够将研究对象进行随机分组设置可比性对照组人为干预前瞻性研究(追踪随访研究结果)缺乏其中一个或几个特征试验性研究称为类试验(quasi-experiment)或半试验(semi-experiment)临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第56页三、研究对象选择

纳入标准主要考虑以下几个方面原因:①

研究对象含有代表性,在所选病人年纪、性别、病型、病情方面要符合研究目标要求;②

所选研究对象对处理原因反应较强烈,以利于试验轻易取得预期结果。在临床上,尽可能选择新发病例作为研究对象,一些老病例及重症病人对药品疗效反应可能较差;③

在医学研究中,研究对象应是自愿参加试验并签署知情同意书者,以降低伦理道德问题。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第57页在制订纳入标准同时,临床试验不可防止地会碰到研究对象排除问题。这项办法主要是为了防止试验中一些已知和未知不良原因对研究对象伤害。比如:已知某项新药可能对肾功效有损害作用,那么,对于那些有肾功效障碍对象就应排除在外。在此条件下可能会影响试验对象代表性。

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第58页四、样本含量预计

样本含量预计是指为到达试验目标所需最小样本含量。1.样本大小影响原因(1)试验原因预期作用大小:假如处理原因预期作用大,效果好,则所需样本就少一些。反之,若处理原因作用不显著,则所需样本就要大一些。(2)试验分组:分组愈多,所需样本量越大。(3)统计学检验需要

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第59页2.计量资料样本含量预计(1)两样本含量相等

例:现要评价某新药降血压作用,研究者希望试验组比对照组降低20mmHg才有实际应用价值,已知人群血压标准差为30mmHg,要求α=0.05,β=0.10(单侧检验),试预计试验所需样本量。

(2)两样本含量不等上例降压药品评价中,若试验组与对照组数量不一致,假设试验组:对照组=4:6,即Q1=0.4,Q2=0.6临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第60页3.计数资料样本含量预计

(1)两组例数相等

例:已知某甲药预期有效率为75%,乙药预期有效率为85%,α=0.05,β=0.10,现比较两药疗效,需多大样本?(2)

两组例数不等

例:已知某甲药预期有效率为75%,乙药预期有效率为85%,α=0.05,β=0.10,现比较两药疗效,假设试验组:对照组=4:6,需多大样本?

临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第61页五、设计标准

1.随机化分组1)

目标:防止偏倚、使两组均衡可比;便于统计学处理。2)标准:①患者和医生都不知道患者应进入哪一组;②患者和医生均不能以上一个患者已经被分到哪一组来推测下一个患者应进入哪一组;③患者进入试验次序是经过数学方法求出来,有清楚操作过程。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第62页

RCT惯用随机化分组方法有三种:

A)单纯随机法

采取随机数字进行分组。例:将10例患者随机分到甲、乙两组。先将患者编号,然后任意指定随机数字表行或列,将随机数字依次排在编号下,按数字大小排序,1-5为甲组,6-10为乙组:患者编号12345678910随机数字00418679796847220020排属组别甲甲乙乙乙乙乙甲甲甲按患者生日、就诊日期、住院号、就诊次序等奇偶来分组,不能到达随机化分组目标。临床医学科研常用流行病学研究专家讲座第63页

B)区组随机法

将条件相近试验对象配成一组,称为配伍组合。然后将每个配伍组中试验对象按随机方法分到各个对比组中。例:将16个试验对象分成4个配伍组,即1~4号为第一配伍组,5~8号为第二配伍组,余类推,接收甲、乙、丙、丁四种处理方式。先编号,然后查随机数字表,任意指定4行,每行只随机取1~4,其余数舍去。排列以下:受试者编号12345678910111213141516随机数字3214432131243214所属组别丙乙甲丁丁丙乙甲

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