内异症术后辅助GnRHa治疗及反加疗法课件

李小毛教授简历教授，主任医师，博士，博士生导师中山大学附属第三医院妇产科主任全国医学继续教育委员会妇产科小组长卫生部临床路径技术审核专家委员会专家中华医学会围产医学学会常务委员广东省优生优育协会围产保健专业委员会主任委员广东省医学会围产医学学会名誉主任委员广东省健康教育协会妇幼保健专业委员会常务副主任委员广东省中西医结合学会妇产科专业委员会副主任委员广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员广东省医学会妇产科学会常务委员，妇科肿瘤学组委员广东省妇女保健学会常务理事广州市妇女儿童工作委员会委员，广州市危重症孕产妇救治专家《中华围产医学杂志》《中国实用妇科与产科杂志》《中国妇产科临床杂志》《实用妇产科杂志》《现代妇产科进展》《实用医学杂志》《广东医学》编委李小毛教授简历教授，主任医师，博士，博士生导师子宫内膜异位症术后

辅助GnRHa治疗及反加疗法的应用中山大学附属第三医院妇科李小毛教授E-mail:tigerlee777@163.com子宫内膜异位症术后

辅助GnRHa治疗及反加疗法的应用中山大子宫内膜异位症定义：子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫内膜以外的部位出现、生长、浸润、反复出血，可形成结节及包块，引起疼痛和不育等经典定义：子宫内膜在子宫腔以外的部位生长新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外的部位为生理现象，当异位的内膜反复周期性出血，形成疾病并出现症状时，方能称为子宫内膜异位症是雌激素依赖的非细菌性慢性炎性疾病子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志2007;9(42):645-649.子宫内膜异位症定义：子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫内膜以外子宫内膜异位症的特点年龄多发于生育期女性症状、体征及疾病严重性不成比例侵润性强形成广泛严重粘连病变与形态广泛而多样

主要问题不孕、疼痛、容易复发激素依赖性

降低雌激素的药物治疗子宫内膜异位症的特点年龄多发于生育期子宫内膜异位症治疗目标减缩及去除病灶减轻及控制疼痛治疗及促进生育预防及减少复发郎景和.中华妇产科杂志.2006,41(10):649-651子宫内膜异位症治疗目标减缩及去除病灶郎景和.中华妇产科杂志.子宫内膜异位症的治疗需考虑因素病变范围年龄生育要求患者意愿

症状严重性既往治疗史规范化个体化疼痛、不孕、包块分别对待子宫内膜异位症的治疗需考虑因素病变范围年龄生育要求患者意愿腹腔镜手术是最好的手术治疗抑制卵巢功能是最好的药物治疗妊娠是最好的期待疗法子宫内膜异位症的治疗

腹腔镜手术是最好的手术治疗子宫内膜异位症的治疗子宫内膜异位症治疗无盆腔结节或附件包块者，首选药物治疗合并盆腔结节或附件包块者，首选手术治疗药物治疗无效、疼痛不能缓解或影像学病灶达到手术指征者，应采用手术治疗腹腔镜手术是保守手术治疗的最佳方法中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组的临床指南子宫内膜异位症治疗无盆腔结节或附件包块者，首选药物治疗中华医内异症手术治疗术中尽量切除所有可见的内异症病灶完全切除内异症病灶尤其是深部浸润性内异症病灶（deepinfiltratingendome-triosis,DIE）是保守手术的难点内异症的二次手术，手术难度和周围脏器损伤的可能性增加二次手术强调手术的彻底性与充分的术前准备，不追求腹腔镜手术率双侧输卵管结扎可切断经血逆流至腹腔的途径，从而减少复发复发的预防重在初始的治疗内异症手术治疗术中尽量切除所有可见的内异症病灶子宫内膜异位症术后存在的问题子宫内膜异位症具有浸润、转移、复发的恶性生物学行为，术后复发率高1-2术中往往异位囊肿破裂流出巧克力样液体难清除3残存病灶在卵巢激素刺激作用下可继续生长复发3肉眼正常的覆膜组织病理镜检时可发现子宫内膜腺体及间质的镜下内异症，发生率为10%-15%31.OliveDV.NEJM2008;359:1136-1142.2.唐国霞.医学临床研究2009;26(4):617-619.3.余志惠等.中外医疗2009;10:30-31.术后药物治疗存在必要性2子宫内膜异位症术后存在的问题子宫内膜异位症具有浸润、转移、复抑制卵巢功能阻止内异症进展减少内异症病灶的活性减少粘连的形成子宫内膜异位症药物治疗抑制卵巢功能子宫内膜异位症药物治疗腹膜型子宫内膜异位症卵巢子宫内膜异位症深部浸润型子宫内膜异位症腺肌症需药物治疗的内异症类型腹膜型子宫内膜异位症需药物治疗的内异症类型子宫内膜异位症药物治疗药物可以降低疼痛水平，症状缓解率在80%~90%，但停药后复发率高可以作为术前、术后的辅助治疗药物治疗尚无标准化方案，需考虑患者的意愿以及经济能力药物的选择要兼顾效果及副作用两方面HumanReproductionUpdate,2009:441–461,子宫内膜异位症药物治疗药物可以降低疼痛水平，症状缓解率在80子宫内膜异位症药物治疗前列腺素抑制剂：氟比罗芬、消炎痛等，通过减少前列腺素的产生，抑制其活性，在一定程度上减轻疼痛感，是目前治疗轻度疼痛的一线用药。不推荐用于重度内异症患者。口服避孕药：通过阻断卵泡发育，减少雌激素产生，使子宫内膜萎缩，减少经血倒流，从而缓解疼痛，减少复发。可以周期性或连续性用药6个月，连续服药对缓解痛经更有效。子宫内膜异位症药物治疗前列腺素抑制剂：氟比罗芬、消炎痛等，通子宫内膜异位症药物治疗醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮，MPA)：可引起内膜组织蜕膜样变，最终导致子宫内膜萎缩，影响雌激素受体结合。同时可负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴。副作用主要包括突破性出血、乳房胀痛、体重增加、消化道症状及肝功能异常等。用法：20mg~30mg/d，分2~3次口服，连用6月米非司酮子宫内膜异位症药物治疗醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮，MPA)：子宫内膜异位症药物治疗丹那唑：能抑制月经中期LH峰，从而抑制排卵；还可抑制合成类固醇的酶及子宫内膜增殖。副作用主要是男性化表现，如毛发增多、情绪改变、声音变粗(难恢复)，还有体重增加、痤疮和肝功损害等，影响患者依从性。子宫内膜异位症药物治疗丹那唑：能抑制月经中期LH峰，从而抑制子宫内膜异位症药物治疗孕三烯酮：合成的19-去甲睾酮衍生物——三烯高诺酮，可拮抗孕激素与雌激素，降低性激素结合蛋白水平，升高血中游离睾酮水平。副作用主要是抗雌激素及雄激素表现，基本同达那唑，相对较轻。用法：口服每次2.5mg，2次/周，共6个月子宫内膜异位症药物治疗孕三烯酮：合成的19-去甲睾酮衍生物—子宫内膜异位症的药物治疗促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)

可逆性的药物去势下调垂体功能，造成药物暂时性去势及体内低雌激素状态根据不同制剂分为皮下注射和肌注子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志2007;9(42):645-649.子宫内膜异位症的药物治疗促性腺激素释放激素激动剂(GnRH包括：GnRH激动剂(GnRH-agonist，GnRH-a)GnRH拮抗剂(GnRH-antagonist，GnRH-anta未上市)GnRH-a是有效的垂体功能下调剂，使卵巢甾体激素生成减少，抑制内异灶生长；同时减少与内异症相关的细胞因子释放，加速内异灶细胞的凋亡。

促性腺激素释放激素类似物（GnRH-analogues）

ACOGCommitteeonAdolescentHealthCare.CommitteeOpinion.EndometriosisinAdolescents.ACOGCommitteeOpinionNo.310.ObstetGynecol.2005;105:921-927.MeresmanGF,BilotasMA,LombardiE,TesoneM,SueldoC,BaranaoRI.EffectofGnRHanaloguesonapoptosisandreleaseofinterleukin-1βandvascularendothelialgrowthfactorinendometrialcellculturesfrompatientswithendometriosis.HumReprod.2005;18:1767-1771.包括：促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a关于子宫内膜异位症的治疗腹腔镜手术是保守手术治疗的最佳方法完全切除内异症病灶是保守手术的难点内异症的二次手术，难度和周围脏器损伤的可能性增加子宫内膜异位症具有浸润、转移、复发的恶性生物学行为，术后复发率高术后用药足量足疗程可有效防止复发GnRH-a是兼顾效果及副作用两方面选择的药物关于子宫内膜异位症的治疗腹腔镜手术是保守手术治疗的最佳方法今日主题术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？今日主题术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？诺雷得抑制雌激素的临床证据在第一次注射植入剂21天后，诺雷得可以抑制血清雌二醇浓度，使其平均血清浓度在绝经期后的水平范围内3个月的治疗时间≈2个月的有效时间诺雷得说明书P019568诺雷得抑制雌激素的临床证据在第一次注射植入剂21天后，诺雷得GnRHa是目前公认的治疗内异症

最有效的药物循证医学资料表明腹腔镜保守性手术后用药3个月的疗程不能降低疼痛复发率GnRHa是目前公认的治疗内异症最有效的药物，疗程为6个月现代妇产科进展，2006年3月第15卷第3期子宫内膜异位症临床热点问题与讨论GnRHa是目前公认的治疗内异症

最有效的药物循证医学资料表术后GnRHa治疗6个月

得到ESHRE指南强烈推荐KennedyS,etal.HumanReproduction2005;20(10):2698-2704.Ia类级别的证据(基于系统性述评和荟萃分析结果)卵巢抑制6个月能有效缓解子宫内膜异位症相关的疼痛GnRHa与其他药物的不良反应发生率不同Ib类级别的证据(基于至少一项随机对照的临床研究)与期待治疗或安慰剂相比，术后使用GnRHa6个月能减少疾病相关疼痛并延缓1年和2年复发率术后GnRHa治疗6个月

得到ESHRE指南强烈推荐Kenn术后GnRHa

6个月的多中心开放研究(欧洲12个医学中心)接受腹腔镜确诊并评价病情严重程度的I-IV期患者(N=146)诺雷得3.6mg/28d皮下，6个月随访6个月主观疗效的改善客观疗效的改善ReichelRP,etal.FertilSteril.1992;57:1197-1202.治疗期随访期时间(月)主观症状评分86%38%诺雷得治疗6个月主观症状评分改善术后GnRHa6个月的多中心开放研究(欧洲12个医学中心)术后GnRHa治疗6个月显著改善客观症状31.5%的患者(n=36)可见病变完全消除50%78%分值ReichelRP,etal.FertilSteril.1992;57:1197-1202.ADI=AdditiveDiametersofImplants植入物直径评分植入物直径评分r-AFS评分术后GnRHa治疗6个月显著改善客观症状31.5%的患者(n术后GnRHa治疗3个月未能显著改善疼痛腹腔镜手术后伴症状的III-IV期子宫内膜异位症患者N=60R曲普瑞林(n=30)3.75mg，肌肉注射，月经周期第20天给药每28天，3个月期待治疗组(n=30)(安慰剂)生理盐水注射随访LoverroGetal,EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology2008;136:194-198.P=1.00RR=0.94;95%CI:0.57-1.55(13/29)(12/25)疼痛复发率无下降10080604020006121824303642485460月(随访)安慰剂组曲普瑞林组P=0.79疼痛率%疼痛症状无改善术后GnRHa治疗3个月未能显著改善疼痛腹腔镜手术后伴症状的术后6个月GnRHa治疗vs.期待治疗的研究多中心、随机、开放、平行对照(意大利19个中心)接受腹腔镜手术或剖腹术并伴有慢性盆腔疼痛的绝经前妇女(N=269)术前至少1次 中重度症状诺雷得3.6mg/d皮下，6个月期待治疗，6个月随访2年研究终点术后疼痛复发率至疼痛复发时间怀孕率至受孕时间RVercelliniPetal,BritishJournalofObstertricsandGynaecology1999;106:672-677诺雷得组(n=133)期待治疗组(n=134)年龄，岁30.130.0体重，kg56.356.8疾病分期I/II/III/IV，%2.3/9.0/53.4/34.63.7/9.7/53.0/33.6症状总分，5-6/7-8/9-10/11-1258.6/32.2/6.0/2.661.2/30.6/6.7/1.5期待生育，%57.156.7术后6个月GnRHa治疗vs.期待治疗的研究多中心、随机、术后GnRHa

6个月治疗显著降低疼痛复发率VercelliniPetal,BritishJournalofObstertricsandGynaecology1999;106:672-677.8.3%13.0%疼痛复发率(19/81)(21/74)(14/107)(22/103)术后GnRHa6个月治疗显著降低疼痛复发率Vercelli术后GnRHa（3、4、6个月）

vs.期待治疗回顾性研究(韩国)接受保守腹腔镜手 术的绝经前III/IV期 子宫内膜异位症患者总共入组135例期待治疗(n=37)诺雷得6个月(n=23)诺雷得4个月(n=21)诺雷得3个月(n=21)随访疾病复发率JeeBCetal,FertilSteril2008inpress.期待治疗组(n=37)3个月组(n=28)4个月组(n=21)6个月组(n=23)P年龄，岁35.532.034.031.10.116中重度痛经152011140.089不能生育40220.379术前CA-125(IU/mL)47.062.363.761.60.071术前血红蛋白(g/dL)12.112.312.512.30.754III/IV期28/916/129/1214/90.093累及双侧卵巢45340.848术后GnRHa（3、4、6个月）

vs.期待治疗回顾性研究术后GnRHa治疗6个月的累计复发率最低累计复发率JeeBCetal,FertilSteril2008inpress.术后GnRHa治疗6个月的累计复发率最低累计复发率JeeBGnRHa治疗6个月显著降低内异症复发率JeeBCetal,FertilSteril2008inpress.累计复发率绝对获益32.6%绝对获益17.1%GnRHa治疗6个月显著降低内异症复发率JeeBCet术后GnRHa治疗6个月的累计复发率最低与期待治疗相比，GnRHa

6个月治疗后1年累计复发率的绝对获益：5.4%2年累计复发率的绝对获益：17.1%3年累计复发率的绝对获益：32.6%与诺雷得3个月相比，GnRHa

6个月治疗后1年累计复发率的绝对获益：3.0%2年累计复发率的绝对获益：7.7%3年累计复发率的绝对获益：19.7%JeeBCetal,FertilSteril2008inpress.术后GnRHa治疗6个月的累计复发率最低与期待治疗相比，G术后6个月GnRHa对照其他药物的研究(国内)接受开腹和腹腔镜手 术并经病例确诊、R- AFS诊断III-IV起患者平均年龄31岁(22-49)N=128对照组(n=40)诺雷得(n=43)孕三烯酮组(n=45)痛经或性交痛盆腔异位结节卵巢囊肿复发率随访12个月治疗6个月两组基线特征均衡可比艾星子艾里等.中国新药与临床杂志2008;27(11):828-831.术后6个月GnRHa对照其他药物的研究(国内)接受开腹和腹腔术后GnRHa治疗6个月疗效最好艾星子艾里等.中国新药与临床杂志2008;27(11):828-831.*与对照组比，p<0.05****N=45N=43N=40术后GnRHa治疗6个月疗效最好艾星子艾里等.中国新药与临床术后6个月GnRHa对照其他药物的研究(国内)接受保守腹腔镜手 术的中重度子宫 内膜异位症患者R-AFSIII/IV期总共入组225例诺雷得组(n=39)孕三烯酮组(n=47)达那唑组(n=58)未治疗组(n=45)随访复发率受孕率随访24个月治疗6个月熊员焕等.现代妇产科进展2005;14(6):492-494.未治疗组达那唑组孕三烯酮组诺雷得组年龄(岁)32.231.831.330.4AFS评分28.732.532.931.6术后6个月GnRHa对照其他药物的研究(国内)接受保守腹腔镜术后GnRHa治疗6个月的疗效

优于达那唑和孕三烯酮熊员焕等.现代妇产科进展2005;14(6):492-494.23.4%24.1%42.2%N=45P<0.01

诺雷得组VS其他三组N=58N=47N=39术后GnRHa治疗6个月的疗效

优于达那唑和孕三烯酮熊员焕等术后GnRHa治疗6个月组的安全性更好达那唑组孕三烯酮组诺雷得组转氨酶升高32.8%10.6%0体重增加51.7%6.4%0性欲提高5.2%00声音低钝8.6%4.3%0痤疮25.9%12.8%0熊员焕等.现代妇产科进展2005;14(6):492-494.术后GnRHa治疗6个月组的安全性更好达那唑组孕三烯酮组诺雷术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？与期待治疗相比，GnRHa

6个月治疗后13年累计复发率的绝对获益：32.6%与3个月相比，GnRHa

6个月治疗后13年累计复发率的绝对获益：19.7%与达那唑或孕三烯酮相比，GnRHa

6个月治疗后2-3症状与体征缓解率更高2-3复发率更低2-3妊娠率更高2-3安全性更好31.JeeBCetal,FertilSteril2008inpress.2.艾星子艾里等.中国新药与临床杂志2008;27(11):828-831.3.熊员焕等.现代妇产科进展2005;14(6):492-494.4.OliveDV.NEJM2008;359:1136-1142.6个月术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？与期待治疗相比，Gn今日主题术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？今日主题术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？药物治疗—GnRH-a腹腔镜手术前，缩小卵巢子宫内膜异位囊肿体积、减轻周围炎症反应、减少出血、利于手术腹腔镜手术后，防止盆腔疼痛与病灶复发重度(Ⅲ-Ⅳ期)子宫内膜异位症的单独药物治疗用法：月经第1-5天第一次注射，每28天一针不能通过调节GnRH-a的用量来调节雌激素水平药物治疗—GnRH-a腹腔镜手术前，缩小卵巢子宫内膜异位囊肿GnRHa治疗内异症的不良反应低雌激素综合征包括潮热、盗汗、烦躁、失眠、阴道干燥、性欲减退和行为改变等一般在GnRHa应用4-8周出现，4个月达高峰降低患者的生活质量骨质丢失长期应用GnRHa可影响骨代谢、骨吸收与形成指标、升高骨钙素、导致骨密度降低与骨微结构改变与GnRHa不同制剂、剂量、应用时间及所致低雌激素状态有关应用6个月以上的GnRH-a，平均骨量丢失达4%~6%汪倩，许燕雪.国外医学妇产科分册2001;28(2):74-77.GnRHa治疗内异症的不良反应低雌激素综合征汪倩，许燕雪.反向添加方案的理论依据(Add-back)“雌激素窗口剂量理论”不同组织对雌激素敏感性不同，将体内雌激素水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起更年期症状及骨质丢失范围(雌二醇水平在110-146pmol/L//30-40pg/ml)，既不影响疗效又可减轻副作用，延长治疗时间。各组织生理过程对雌激素的反应因雌激素浓度而有所不同。治疗窗口(Therapeutic-window)血清雌激素水平为30-40pg/ml（内异症），20-30pg/ml（宫肌瘤）。反向添加方案的理论依据(Add-back)“雌激素窗口剂量促使内异灶生长的雌二醇浓度大于稳定骨密度所需浓度雌二醇治疗窗口100806040200102030405060708090100雌二醇浓度(pg/ml)最大反应的百分比实质性骨丢失骨重塑治疗窗最小骨丢失刺激内异症病灶内异灶生长内异灶萎缩促使内异灶生长的雌二醇浓度大于稳定骨密度所需浓度雌二醇治疗窗反加治疗治疗窗口0102030405060708090-102468(pg/ml)GnRH类似物雌激素/孕激素ABCGnRH治疗时间（月）雌激素反加治疗治疗窗口0102030405060708090-10反加疗法GnRHa雌激素异位症症状绝经症状反加疗法的原理反加疗法GnRHa雌激素异位症症状绝经症状反加疗法的原理反向添加(add-back)在不破坏治疗效果的同时，减轻长疗程GnRH-a治疗的副作用。通过控制血清雌激素水平，来避免低雌激素所致的血管运动症状和骨量丢失。方案每日结合雌激素(CEE，倍美力)0.3~0.625mg+安宫黄体酮(MPA)2~4mg每日1.25-2.5mg替勃龙(利维爱)注意事项应用GnRH-a3个月以上,多主张应用Add-back根据症状严重程度可从用药第2个月开始治疗剂量应个体化,有条件应监测雌激素水平反向添加(add-back)在不破坏治疗效果的同时，减轻长疗GnRH-a联合反向添加的临床研究作者(时间)入组研究方案Moghissi1998345诺雷得+安慰剂诺雷得+雌孕激素Franke200041诺雷得+安慰剂诺雷得+炔诺酮许燕雪200340阿拉瑞林±替勃龙诺雷得±替勃龙张绍芬200614诺雷得+妈富隆(基线、3、6、9、12个月)MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.FrankHR,etal.FertilityandSterility2000;74(3):534-539.许燕雪等.现代妇产科进展2003;12(2):120-123.张绍芬等,中国实用妇科与产科杂志2006;22(12):912-914.GnRH-a联合反向添加的临床研究作者(时间)入组研究方案GnRH-a联合反向添加的多中心、随机对照研究美国治疗6个月绝经前妇女18-45岁确诊子宫内膜异位 症和盆腔症状最初腹腔镜手术 期间诊断I-IV期疾病42个研究中心N=345C：诺雷得3.6mg/28d结合雌激素0.625mg/d甲羟孕酮5mg/dB：诺雷得3.6mg/28d结合雌激素0.3mg/d甲羟孕酮5mg/dA：诺雷得3.6mg/28d结合雌激素安慰剂甲羟孕酮安慰剂随访48周盆腔症状主观症状骨密度副作用A组(n=119)B组(n=113)C组(n=113)年龄，岁29.6±6.630.7±6.029.4±5.7身高，cm163.4±6.7164.6±6.2163.8±7.3体重，kg62.8±11.664.3±14.465.1±14.6种族，白/黑/西/其他，%87.4/5.9/4.2/2.581.4/10.6/3.5/4.481.4/9.7/7.1/1.8MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.GnRH-a联合反向添加的多中心、随机对照研究美国治疗6个月GnRH-a反向添加治疗与GnRH-a单药疗效相当三组总体盆腔症状及总体主观症状均改善MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.随访期间研究时间(周)总体主观症状评分(平均)8.07.06.05.04.02.0Pre4812162024364872治疗期间P=NS3.09.0A组B组C组72随访期间7.06.05.04.03.02.01.0Pre48121620243648研究时间(周)治疗期间7.0总体盆腔症状评分(平均)A组B组C组P=0.011,week12（B组VS

A组orC组）P=0.003,week16（C组VS

B组orC组）GnRH-a反向添加治疗与GnRH-a单药疗效相当三组总体盆GnRH-a反向添加治疗显著减少骨密度损失MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.骨密度评分1.081.071.061.051.041.030研究时间(周，0=第1天)治疗期间平均密度A组B组C组12244872随访期间GnRH-a反向添加治疗显著减少骨密度损失MoghissiGnRH-a反向添加治疗显著减少骨密度损失3个月：Avs.B/C，p<0.0016个月：Avs.B/C，p<0.00112个月：Avs.B/C，p=0.03所有时间：Bvs.C，p=NS骨密度损失率MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.GnRH-a反向添加治疗显著减少骨密度损失3个月：Avs.GnRH-a反向添加治疗显著减少不良反应发生率MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.发生率24周：Avs.B/C，p=0.00712周：Avs.B/C，p<0.001GnRH-a反向添加治疗显著减少不良反应发生率MoghissGnRH-a

±反向添加研究结论GnRH-a联合HRT比GnRH-a单药没有减少疗效GnRH-a联合HRT比GnRH-a单药明显降低了骨密度损失、阴道干燥和潮红发生率使用6个月时，GnRH-a和HRT联合仍然有效并且耐受性良好MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.GnRH-a±反向添加研究结论GnRH-a联合HRT比GnGnRH-a联合反向添加治疗的

多中心、随机双盲研究荷兰治疗6个月腹腔镜确诊的 内异症患者R-AFS≥2分4个研究中心N=41诺雷得3.6mg/28d+17β-雌二醇2mg/d+炔诺酮1mg/d诺雷得3.6mg/28d

+安慰剂子宫内膜异位症疗效超声影像学改变内分泌指标骨密度主观副作用诺雷得+安慰剂(n=23)诺雷得+17β-雌二醇+炔诺酮(n=18)P年龄，岁29.6±6.031.2±5.30.46BMI，kg/m224.4±4.922.7±2.80.17收缩压，mmHg120±16118±100.63舒张压，mmHg75±977±70.51心率，bpm72±874±90.60吸烟者，%30.433.30.84FrankHR,etal.FertilityandSterility2000;74(3):534-539.GnRH-a联合反向添加治疗的

多中心、随机双盲研究荷兰治疗GnRH-a联合反加的疗效与单药相似FrankHR,etal.FertilityandSterility2000;74(3):534-539.疗效的比较GnRH-a联合反加的疗效与单药相似FrankHR,etGnRH-a联合反向添加治疗

显著减少不良反应发生率FrankHR,etal.FertilityandSterility2000;74(3):534-539.库珀曼指数:反映了患者主观不良反应评价0骨矿物质密度降低发生率

(%)240-1-2-3-4-5-6治疗时间(周)P<0.001诺雷得联合反向添加诺雷得单药组诺雷得联合反加组库珀曼指数的改变第一个月：降低75%第三个月：降低129%第六个月：降低113%0库珀曼指数(%)0-20-40治疗时间(周)-60-80-100-120-14041224诺雷得联合反加诺雷得单药组GnRH-a联合反向添加治疗

显著减少不良反应发生率FranGnRH-a联合反加研究结论GnRH-a联合反向添加治疗的疗效未减弱GnRH-a联合反向添加治疗有效维持了骨密度GnRH-a联合反向添加治疗的主观不良反应改善FrankHR,etal.FertilityandSterility2000;74(3):534-539.GnRH-a联合反加研究结论GnRH-a联合反向添加治疗的疗GnRH-a联合口服避孕药反向添加的临床观察诺雷得3.6mg腹部皮下注射，28d×6个月注射第4支时反加口服避孕药每日1次×21d,停药后月经恢复后第5天继续下周期口服避孕药张绍芬等,中国实用妇科与产科杂志2006;22(12):912-914.A组治疗前B组3个月C组6个月D组9个月E组12个月GnRH-a联合口服避孕药反向添加的临床观察诺雷得3.6mgGnRH-a联合口服避孕药的临床观察结果诺雷得联合口服避孕药治疗后总体盆腔症状显著改善总阳性体征显著改善总主观症状显著改善C组(6月时)，改善的效应最大组例数总盆腔症状评分总阳性体征评分总主观症状评分A145.652.438.07B140.430.210.65C140.210.210.43D130.620.230.85E120.500.310.92Avs.B/C/D/E，p<0.01张绍芬等,中国实用妇科与产科杂志2006;22(12):912-914.GnRH-a联合口服避孕药的临床观察结果诺雷得联合口服避孕药GnRH-a反向添加：

一项来自中国的随机对照研究腹腔镜或开腹手术确诊的内异症R-AFSIII-IV期入组前3个月未接受激素治疗无肝肾等重要脏器及免疫系统疾病N=70VASSF-36改良库珀曼指数骨密度外周血卵泡雌激素(FSH)雌二醇血清骨钙素(BGP)诺雷得3.6mg/28d+戊酸雌二醇0.5mg/dpo+地屈孕酮5mg/dpo诺雷得3.6mg/28dRGnRHa组(n=32)反向添加组(n=32)年龄，岁3132BMI，kg/m221.720.3R-AFS评分3642月经周期，天29.029.2经期，天5.15.4龙琦琦等.中华妇产科杂志2010;45(4):247-251.VAS=疼痛症状视觉模拟评分；SF-36=简明健康量表GnRH-a反向添加：

一项来自中国的随机对照研究腹腔镜或开GnRH-a单药组和反加组均有效缓解疼痛症状

GnRHa反向添加组治疗前治疗后差异治疗前治疗后差异雌二醇(pmol/L)2335417929994205*FSH(U/L)126615312**盆腔痛评分1.40.6/0.0a1.41.70.4/0.1a1.6痛经评分4.51.0a3.55.20.6a4.6性交痛评分0.80.2/0.1a0.71.40.2/0.2a1.2*vs.GnRHap<0.05;**vs.GnRHap<0.01;a为月经复潮后两组中，治疗后vs.治疗前p<0.01龙琦琦等.中华妇产科杂志2010;45(4):247-251.GnRH-a单药组和反加组均有效缓解疼痛症状

GnRHa反向治疗后雌二醇水平比较龙琦琦等.中华妇产科杂志2010;45(4):247-251.雌二醇(pmol/L)p<0.01p<0.01**vs.GnRHap<0.05治疗后雌二醇水平比较龙琦琦等.中华妇产科杂志2010;治疗后FSH水平比较FSH(U/L)p<0.01p<0.01**vs.GnRHap<0.01龙琦琦等.中华妇产科杂志2010;45(4):247-251.治疗后FSH水平比较FSH(U/L)p<0.01p<0.0治疗前后及月经复潮后盆腔痛的比较盆腔痛p<0.01p<0.01龙琦琦等.中华妇产科杂志2010;45(4):247-251.治疗前后及月经复潮后盆腔痛的比较盆腔痛p<0.01p<0.0治疗前后及月经复潮后痛经的比较痛经p<0.01p<0.01龙琦琦等.中华妇产科杂志2010;45(4):247-251.治疗前后及月经复潮后痛经的比较痛经p<0.01p<0.01龙治疗前后及月经复潮后性交痛的比较性交痛p<0.01p<0.01龙琦琦等.中华妇产科杂志2010;45(4):247-251.治疗前后及月经复潮后性交痛的比