药理学教学课件：第二十九章 作用于血液及造血器官的药物

第二十九章作用于血液及造血器官的药物

DrugswithActionson

BloodandHematopoisis1.抗凝血药2.纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药

3.抗血小板药4.促凝血药5.抗贫血药及造血细胞生长因子6.血容量扩充药内容提要血液凝固是由一系列凝血因子参与的复杂的蛋白质水解活化过程。①内源性激活通路：指完全靠血浆内的凝血因子逐步使因子x激活，从而发生凝血的通路；②外源性激活通路：即被损伤的血管外组织释放因子Ⅲ所发动的凝血通路；③共同通路：即从内源性或外源性通路激活的因子X开始，到纤维蛋白形成的过程。因子同义名Ⅰ纤维蛋白原（fibrinogen）Ⅱ

凝血酶原（prothrombin）Ⅲ组织凝血激酶（tissuethromboplastin）ⅣCa2+Ⅴ前加速素(proaccelerin)Ⅶ前转变素（proconvertin）Ⅷ抗血友病因子(antihemophilicfactor,AHF)ⅩStruart-ProwerfactorⅪ血浆凝血激酶前质(plasmathromboplastinantecedent,PTA)Ⅻ接触因子（hagemanfactor）ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizingfactor)血液凝固因子和同义名【体内过程】

口服不被吸收，常静脉注射给药。肝素抗凝活性t1/2因给药剂量而异：

100U/kg

1h

400U/kg2.5h800U/kg5h肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障碍患者，t1/2明显延长。

肝素【药理作用】体内、体外强大抗凝效果静脉注射后，抗凝作用立即发生，可灭活多种凝血因子。肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）。【其他药理作用】①使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL发挥调血脂作用②抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用③抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用④抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝血酶的结果

第一节抗凝血药【临床应用】1．血栓栓塞性疾病。

2．弥散性血管内凝血（DIC）。

3．防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。

4．体外抗凝。【不良反应】1．出血：可用鱼精蛋白对抗。2．血小板减少症。3．其他偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。

【禁忌证】对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。【药物相互作用】

肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。主要对Ⅹa发挥作用；防血栓，而不易导致出血。常用制剂有依诺肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素及洛莫肝素等；用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。低分子量肝素香豆素类是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。常用双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。口服抗凝药【体内过程】

华法林口服吸收快、完全，生物利用度几乎为100%，吸收后99%以上与血浆蛋白结合。作用维持2～5天。

双香豆素口服吸收慢、不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，与其他血浆蛋白结合率高的药物同服游离药物升高。第一节抗凝血药

【药理作用及机制】

香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ－羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。第一节抗凝血药香豆素类体外抗凝效果？

【临床应用】

口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。

【不良反应】

应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。第一节抗凝血药阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度升高。广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群，减少维生素K的生成，增强香豆素类的作用。肝病时，因凝血因子合成减少也可增强其作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用。【药物相互作用】纤维蛋白溶解药可使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又称血栓溶解药。

第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。由不溶性纤维蛋白、沉积的血小板、积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶。主要用于血栓栓塞性疾病。不良反应为出血，注射局部血肿。严重出血可注射对羧基苄胺对抗。链激酶（streptokinase）可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。

尿激酶（urokinase）阿尼普酶（anistreplase）茴香酰化纤溶酶原／链激酶激活剂的复合物。第二代溶栓药用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比链激酶高，且不良反应小，是较好的第二代溶栓药。组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）氨甲苯酸（aminomethylbenzoicacid,PAMBA）又称对羧基苄胺，结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。

纤维蛋白溶解抑制药抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。根据作用机制可分为：

①抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林等；②阻碍ADP介导的血小板活化的药物；③凝血酶抑制药；④GPⅡb/Ⅲa受体阻断药。第三节抗血小板药药理学P280（一）环氧酶抑制药阿司匹林使COX-1乙酰化，不可逆的抑制COX-1的活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。

每日给予小剂量阿司匹林可防治冠状动脉性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等。能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和死亡率降低。

一、抑制血小板代谢的药物（二）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药利多格雷（ridogrel）为强大的TXA2合酶抑制药并具中度拮抗TXA2受体。促进PGI2形成。

不良反应较轻。双嘧达莫①抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量。②增强PGI2活性。③激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶，使cAMP增多。④轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成减少。⑤促进血管内皮细胞PGI2的生成等发挥抗血小板作用。

（三）磷酸二酯酶抑制药噻氯匹定（ticlopidine）①抑制ADP诱导的α-颗粒分泌，从而抑制血管壁损伤的黏附反应。②抑制纤维蛋白原与受体结合噻氯匹定抑制ADP诱导的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物与纤维酶原结合位点的暴露，因而抑制血小板聚集。③拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用等发挥抗血小板作用。主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血酶的作用位点可分为：①双功能凝血酶抑制药，如水蛭素可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合。②阴离子外位点凝血酶抑制药，仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶作用。三、凝血酶抑制药阿加曲班(argatroban)

阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成。水蛭素（hirudin）和重组水蛭素（lepirudin）

水蛭素以1：1分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合抑制凝血酶活性。凝血酶、ADP等血小板聚集诱导药引起血小板聚集最终的共同通路都是暴露血小板膜表面的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体，拮抗剂阻碍血小板同上述配体结合，抑制血小板聚集。阿昔单抗是较早的Ⅱb/Ⅲa受体单克隆抗体。

四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药维生素K（vitaminK）

【药理作用】维生素K是γ-羧化酶的辅酶，主要作用是参与肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化过程，促进γ-

羧化作用，使这些因子具有活性。第四节促凝血药【临床应用】

主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿新生儿出血等患者

香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶

原过低而引起的出血者，预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏症。一、抗贫血药铁剂铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血。第五节抗贫血药及造血细胞生长因子叶酸（folicacid）食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸，使维生素B12转成

甲基B12，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢。

用于治疗各种巨幼红细胞性贫血。

第五节抗贫血药及造血细胞生长因子维生素B12（vitaminB12）第五节抗贫血药及造血细胞生长因子红细胞生成素（erythropoietin,EPO）现用DNA重组技术合成。EPO与红系干细胞表面上的EPO受体结合，导致细胞内磷酸化及Ca2+浓度增加，促进红系干细胞增生和成熟，并促使网织红细胞从骨髓中释放入血。EPO对多种原因引起的贫血有效，其最佳适应证是慢性肾衰竭所致的贫血，对骨髓造血功能低下，肿瘤化疗，艾滋病药物治疗引起的贫血也有效。不良反应少。

二、造血细胞生长因子粒细胞集落刺激因子（G-CSF）

重组人G-CSF称非格司亭（filgrastim）主要作用是刺激粒细胞集落形