再障免疫思考-太原

再障诊治免疫思考兰州大学第二医院张连生2015-11-7太原Overview定义：多种病因、多种发病机制---骨髓造血功能衰竭症骨髓有核细胞增生低下、全血细胞减少

贫血、出血、感染发病情况：东方＞西方，中国北方＞南方

10-25y;﹥60y男≈女骨髓衰竭获得性先天性原发性BMFheterogeneous继发性MDSPNH血液肿瘤骨纤其它骨髓衰竭性疾病的分类ICUS获得性AApDC(IFN-α)/mDC（IL-12/27）B细胞（自身抗体、APC）?CD8+CD28-T↑(INF-γ/TNF-α)Th1(INF-γ)↑Th2（IL-4/5）↑Th17(IL-17)↑Th27（IL-27）AA发病机制认识历程T淋巴细胞异常活化、功能亢进PaulEhrlich,1888(Zoumbos,1985Young,2000Shao,2001Shao,2008Qi.2010Treg（IL-10）↓B\NK\单核nCD4TTh1

IL-2/IFN-γ抗危险（感染、肿瘤）

自免疾病Th2

IL-4/IL-5过敏反应Treg

IL-10免疫耐受

mDCCD8TCTL效应抗危险（感染、肿瘤）自免疾病pDCB产生抗体、细胞因子、趋化因子诱导体液免疫Th17

IL-17自免疾病AAAIHADangerousSignalDangerousSignal机体免疫生理病理Th1/IFN-γTh2/IL4、5Th17/IL-17Th22/IL-22CTL/IFN-γTreg/IL-10MDSCPDL-1CTLA-4IDO3阳亢-免疫亢进AA、ITP、SLE、MDS阴盛-免疫耐受肿瘤、白血病、MDSMDS骨髓瘤淋巴瘤MDS/PNH-AAMDSAAAAMDS

mDCpDC细胞凋亡、BM衰竭AA---T细胞介导免疫异常与对策nCD4TTh17正反馈Th1Th27CD8TCTLTh2INF-γ/TNF-αIL-17IL-4/5?IFN-α、INF-γIL-27ATGCsACD52单抗ATG+CsA细胞因子单抗CytokineMab√√√√患者年龄<40岁>40岁ATG+CsA+促造血治疗HLA全相合同胞BMTATG+CsA+促造血治疗观察6个月疗效观察6个月疗效无效有效有效无效第2疗程ATG+CsA+促造血CsA+促造血维持治疗至造血功能和细胞免疫状态完全恢复正常观察6个月疗效无效有效观察6个月疗效有效第3疗程ATG+CsA+促造血，或新的SFDA批准的临床试验无效第2疗程ATG+CsA+促造血SAA治疗流程是否依赖红细胞/血小板输注促造血治疗否是CsA+促造血治疗观察6个月疗效无效有效CsA维持至造血功能和细胞免疫状态完全正常按SAA治疗NSAA有效无效维持造血功能和细胞免疫状态完全正常观察3个月疗效NSAA治疗流程IST疗效过去和现在

ATG+CsA“standard”，70%有效治疗失败、复发、克隆演变进一步提高IST疗效非常重要+其他IST+细胞生长因子其他ATG+CsA+MMF/雷帕霉素,P＞0.05CD52在R/R好于初治，但在初治AA未取得优势HSCTSAA小于40岁同胞相合ATG挽救性治疗limitedandunsatisfactory

？1ATG+CsA是否目前已知最好、最合理IST搭配？需要另辟蹊径如何进一步提高疗效、复发\难治策略G-CSFATG+CsA+G-CSFBenefit(OR/Relapse/Infection)althoughitisnotrecommendedroutinely单用G-CSF无效？2GM-CSF促使mDC–Th1/Th2/CTLG-CSF诱导imDC-Treg沙漠施肥“大”剂量环磷酰胺HDCY45mg/kg×4dbenefitonCR/OS/R/克隆演变高致死率和严重不良反应天津血研所CY30mg/kg/d×4d+CsA治疗SAA/VSAA

未增加致死率，OR、OSbenefit兰大二院CY20mg/kg/w×4wd1+脐血1u/wd2+CsA/MMF

治疗SAA/VSADFS＞50%最长19年（李某）？3CY值得进一步研究新药EtanerceptTNF-receptor单抗Infliximab

TNF-α

单抗Adalimumab人源化TNF-α单抗

FontolizumabIFN-γ

单抗Daclizumab

IL-2receptorα单抗bothinAAandMDS

takeeffectiveEltrombopag（艾曲博帕,TPO受体(c-MPL)激动剂，促巨核细胞生成和血小板释放造血干/祖细胞有c-MPL

MSC(TregIL-10)Th17/Th1/CD8+TIL-17/IFN-γ/TNF-α

ISTTreg/IL-10注意事物的两个方面/宿主整体哪个为主？四两拨千斤、事半功倍？4诊断AA的实验室必检项目-2010共识①血常规检查：白细胞计数(WBC)及分类、红细胞计数(RBC)及形态、血红蛋白(Hb)水平、网织红细胞百分比和绝对值、血小板计数(BPC)和形态读片会、小心误诊②多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血细胞增生程度；粒、红、淋巴系细胞形态和阶段百分比；巨核细胞数目和形态；小粒造血细胞面积；是否有异常细胞等③骨髓活检：至少取2cm骨髓组织(髂骨)标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布(有无灶性CD34+细胞分布等)情况，以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等④骨髓CD34+细胞数量(流式细胞术检测)⑤肝、肾、甲状腺功能，血生化及病毒学检查(包括肝炎病毒、EBV、CMV等)⑥血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平⑦PNH克隆(流式细胞术检测)⑧自身抗体和风湿抗体⑨细胞遗传学：常规核型分析、荧光原位杂交(FISH)以及遗传性疾病筛查(儿童或有家族史者推荐做染色体断裂试验)。⑩影像学检查(如胸部x线或CT、腹部B超等)和心电图。可选检测项目-2010共识①骨髓造血细胞膜自身抗体检测②淋巴细胞亚群检测，如T细胞亚群、CD4+细胞亚群等③造血调控因子检测，如IFN-γ、TNFα

、IL-2等

(ELISAFACS)T细胞亚群不亚、不全CD4+CD25+CD45RA+Foxp3lowrestingTregCD4+CD25+CD45RA-Foxp3highactivatedTregCD4+CD25+CD45RA-Foxp3lowcytokinesecretingTreg细胞百分比/细胞数细胞功能检测缺乏（细胞因子）？5？6CsA浓度有多重要免疫状态更重要hATC/rATG/pATG结果不一CsA减量、维持HLA-DRB1*1501免疫状态相关？7腹泻/感冒，病毒/细菌---免疫刺激反其道而行之，诱导免疫耐受？AA与低危MDS的鉴别低危MDS与AA鉴别诊断困难。病态造血/特异分子异常AA-去甲基化药物/细胞毒药物？精准诊断---精准个体化治疗形态学—分子/免疫maker血浆TPOlevelCase1男性，37岁，心慌气短1月就诊WBC2.9×109/L,ANC0.73×109/L,Hb64g/L,platelet18×109/LBM增生活跃红系增生明显活跃幼稚细胞1.8%粒红两系病态造血染色体46XY生化LDH轻度升高TPO1070pg/mL诊断：MDS(RCMD)转上级医院治疗粒、红两系CD55-CD59-（0.12%、0.18%）不同部位BM