《中国药典》2010版血制概况

《中国药典》2010版

血液制品修订概况及其对临床应用的影响广东省药检所2010.11.《中国药典》三部:生物制品基本概念生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原材料应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断。

种类：疫苗、血液制品、重组类制品、组织提取物、血源筛查诊断试剂血液制品：由健康人血浆或经特异性免疫的人血浆，经分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组分，以及血液细胞有形成分统称为血液制品。如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组）。用于治疗和被动免疫预防。

基本概念科学公正优质高效基本概念生物制品的质量控制实行生产全过程的监控；质量标准为制造及检定规程。原材料的质量控制；培养过程的质量控制；纯化工艺过程的质量控制；目标产物的质量控制；产品保存过程中的质量控制。科学公正优质高效主要内容一、历史沿革二、特点三、组成结构四、血液制品修订概况五、人血白蛋白检验项目对临床应用的影响六、德国CSLBerhing白蛋白质量分析科学公正优质高效一、历史沿革1951年版《生物制品制造程序》《生物制品法规》1952年修订包括生物制品通则及26个正文品种1957年版《生物制品制造及检定规程》共收载48个品种，科学公正优质高效一、历史沿革1979年版《生物制品规程》收载品种110个1990年版（一部）《中国生物制品规程》一部收载预防、治疗和体内诊断制剂71个品种1993年版（二部）《中国生物制品规程》二部体外诊断制剂92个品种

科学公正优质高效一、历史沿革1995年版（一部）《中国生物制品规程》一部，共74个品种2000年版《中国生物制品规程》，共收载176个品种2005年版《中国药典》2005年版三部，共收载101个品种增订凡例2010年版《中国药典》2010年版三部，共收载131个品种科学公正优质高效二、特点依据根据《中华人民共和国药典》2010年版编制大纲及说明的要求拟定三部编制的思路目标坚持生物制品生产全过程质量控制的特点，进一步实现中国药典共性方面内容的协调统一。进一步加强和完善生物制品安全性的质量控制，建立相应的检测方法和质量标准。结合我国生物制品的生产实际，引入先进的生产工艺和分析检测技术，增强质量标准的科学性和先进性。进一步规范和完善质量标准的控制范围，增强质量标准的可控性。科学公正优质高效二、特点

收载品种扩大，遴选更加严格对安全性要求大大提高对全过程质量控制更加严格（生产全过程、质量控制、贮存、运输）原材料质量要求提高科学公正优质高效二、特点建立专属的目的成分含量检测方法逐步采用体外方法替代动物试验用于活性/效价测定无菌检测方法与国内外通用方法统一建立及增订专属性鉴别试验方法采用灵敏度更高的病毒灭活验证方法完善检测项目增订成品中辅料成分的含量测定和限度控制检测项目及方法更趋科学、合理科学公正优质高效三、组成结构凡例、通则和附录对药典以外其他生物制品国家标准具有同等效力

基本组成凡例通则正文附录I、预防类II、治疗类III、体内诊断类IV、体外诊断类科学公正优质高效三、组成结构科学公正优质高效三、组成结构3、正文共131个品种相比2005年版三部，修订94项，新增37项科学公正优质高效三、组成结构正文品种（131个）预防类治疗类（71）体内诊断类（4）体外诊断类（8）3、正文预防类（48）病毒类（27）细菌类（21）生物技术类（35）血液制品（17）微生态制剂（1）抗毒素（18）科学公正优质高效三、组成结构正文组成预防类1、基本要求2、制造使用说明3、正文概述、功效从原料至成品全过程技术要点生产过程质量控制要求原液半成品成品3、检定保存、运输和有效期科学公正优质高效三、组成结构4附录附录按照生物制品剂型分类，针对剂型特点所规定的统一技术要求（附录I）制剂通则通用检测方法指导原则各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序及方法等（附录II~XVI）为执行药典、考察生物制品质量、起草与复核生物制品标准等所制定的指导性规定（附录XVII）科学公正优质高效三、组成结构科学公正优质高效四、血液制品修订概况血液制品品种（17个）相关通则（6个）附录（12个）科学公正优质高效四、血液制品修订概况进一步加强了血液制品的安全性提高了血液制品生产用原料血浆病毒安全性成品取消了防腐剂的使用静脉注射用制品增加了渗透压摩尔浓度和不溶性微粒检查冻干制剂增加了专用稀释剂的检定进一步提升了血液制品的可控性新增和修订了相关的检测方法，使其更科学先进并与国际接轨增加或完善了有限性检查项目科学公正优质高效四、血液制品修订概况人血白蛋白人血白蛋白RenxueBaidanbaiHumanAlbumin本品系由健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离纯化，并经60℃10小时加温灭活病毒后制成。含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素。1基本要求生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。生产过程中不得加入防腐剂或抗生素。2制造2.1原料血浆2.1.1血浆的采集和质量应符合“血液制品生产用人血浆”的规定。2.1.2组分Ⅳ沉淀为原料时，应符合本品种附录“组分Ⅳ沉淀原料质量标准”。2.1.3组分Ⅳ沉淀应冻存于-30℃以下，运输温度不得超过-15℃。低温冰冻保存期不得超过1年。2.1.4组分Ⅴ沉淀应冻存于-30℃以下，并规定其有效期。2.2原液2.2.1采用低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法制备。生产过程中不得加入防腐剂或抗生素。组分Ⅳ沉淀为原料时也可用低温乙醇结合柱色谱法。2.2.2经纯化、超滤、除菌过滤后即为白蛋白原液。科学公正优质高效四、血液制品修订概况2.2.3原液检定按3.1项进行。2.3半成品2.3.1配制制品中应加适量的稳定剂，按每1g蛋白质加入0.16mmol辛酸钠或0.08mmol辛酸钠和0.08mmol乙酰色氨酸钠。按成品规格以注射用水稀释蛋白质浓度，并适当调整pH值及钠离子浓度。2.3.2病毒灭活每批制品必须在60℃±0.5℃水浴中连续加温至少10小时，以灭活可能残留的污染病毒。该灭活步骤可在除菌过滤前或除菌过滤分装后24小时内进行。2.3.3半成品检定按3.2项进行。2.4成品2.4.1分批应符合“生物制品分批规程”规定。2.4.2分装应符合“生物制品分装和冻干规程”及附录IA有关规定。2.4.3培育分装后，应置20～25℃至少4周或30～32℃至少14天后，逐瓶检查外观，应符合3.3.2.1和3.3.2.2项规定。出现浑浊或烟雾状沉淀之瓶应进行无菌检查，不合格者不能再用于生产。科学公正优质高效四、血液制品修订概况2.4.4规格应为经批准的规格。2.4.5包装应符合“生物制品包装规程”及附录IA有关规定。3检定3.1原液检定3.1.1蛋白质含量可采用双缩脲法(附录ⅥB第三法)测定，应大于成品规格。3.1.2纯度应不低于蛋白质总量的96.0%（附录ⅣA）。3.1.3pH值用生理氯化钠溶液将供试品蛋白质含量稀释成10g/L，pH值应为6.4～7.4（附录ⅤA）。3.1.4残余乙醇含量可采用康卫扩散皿法(附录ⅥD)测定，应不高于0.025%。以上检定项目亦可在半成品中进行。3.2半成品检定3.2.1无菌检查依法检查（附录ⅫA），应符合规定。如半成品立即分装，可在除菌过滤后留样做无菌检查。科学公正优质高效四、血液制品修订概况3.2.2热原检查依法检查（附录ⅫD），注射剂量按家兔体重每1kg注射0.6g蛋白质，应符合规定；或采用“细菌内毒素检查法”（附录ⅫE凝胶限量试验），蛋白质浓度分别为5%、10%、20%、25%时，其细菌内毒素限值（L）应分别小于0.5EU/ml、0.83EU/ml、1.67EU/ml、2.08EU/ml。3.3成品检定3.3.1鉴别试验3.3.1.1免疫双扩散法依法测定（附录ⅧC），仅与抗人血清或血浆产生沉淀线，与抗马、抗牛、抗猪、抗羊血清或血浆不产生沉淀线。3.3.1.2免疫电泳法依法测定（附录ⅧD），与正常人血清或血浆比较，主要沉淀线应为白蛋白。3.3.2物理检查3.3.2.1外观应为略黏稠、黄色或绿色至棕色澄明液体，不应出现浑浊。3.3.2.2可见异物依法检查（附录ⅤB），应符合规定。3.3.2.3不溶性微粒检查取本品1瓶，依法检查（附录VD），应符合规定。3.3.3.4渗透压摩尔浓度应为210～400mOsmol/kg（附录VH）。科学公正优质高效四、血液制品修订概况3.3.2.5装量依法检查（附录ⅠA），应不低于标示量。3.3.2.6热稳定性试验取供试品置57℃±0.5℃水浴中保温50小时后，用可见异物检查装置，与同批未保温的供试品比较，除允许颜色有轻微变化外，应无肉眼可见的其他变化。3.3.3化学检定3.3.3.1pH值用生理氯化钠溶液将供试品蛋白质含量稀释成10g/L，pH值应为6.4～7.4（附录ⅤA）。3.3.3.2蛋白质含量应为标示量的95.0～110.0%（附录ⅥB第一法）。3.3.3.3纯度应不低于蛋白质总量的96.0%（附录ⅣA）。3.3.3.4钠离子含量应不高于160mmol/L（附录ⅦJ）。3.3.3.5钾离子含量应不高于2mmol/L（附录ⅦI）。3.3.3.6吸光度用生理氯化钠溶液将供试品蛋白质含量稀释至10g/L，按紫外可见分光光度法（附录ⅡA），在波长403nm处测定吸光度，应不大于0.15。科学公正优质高效四、血液制品修订概况3.3.3.7多聚体含量应不高于5.0%（附录ⅥQ）。3.3.3.8辛酸钠含量每1g蛋白质中应为0.140～0.180mmol。如与乙酰色氨酸混合使用，则每1g蛋白质中应为0.064～0.096mmol（附录ⅥK）。3.3.3.9乙酰色氨酸含量如与辛酸钠混合使用，则每1g蛋白质中应为0.064～0.096mmol（附录VIW）。3.3.3.10铝残留量应不高于200μg/L（附录ⅦK）。3.3.4激肽释放酶原激活剂含量应不高于35IU/ml（附录ⅨF）。3.3.5HBsAg按试剂盒说明书测定，应为阴性。3.3.6无菌检查依法检查（附录ⅫA），应符合规定。3.3.7异常毒性检查依法检查（附录ⅫF），应符合规定。3.3.8热原检查依法检查（附录ⅫD），注射剂量按家兔体重每1kg注射0.6g蛋白质，应符合规定。科学公正优质高效四、血液制品修订概况4保存、运输及有效期于2～8℃或室温避光保存和运输。自生产之日起，按批准的有效期执行。标签只能规定一种保存温度及效期。5附录组分Ⅳ沉淀原料质量标准。6使用说明应符合“生物制品包装规程”规定和批准的内容。附录组分Ⅳ沉淀原料质量标准（略）科学公正优质高效四、血液制品修订概况成品检定项目CP2010进口药品注册标准（JS20050044）瑞士CSLBehring进口药品注册标准（JS20090060）德国CSLBehring鉴别试验（1）免疫双扩散（2）免疫电泳仅与抗人血清或血浆产生沉淀线正常人血清或血浆比较，主要沉淀线应为白蛋白仅与抗人血清产生沉淀线正常人血清比较，主要沉淀线应为白蛋白仅与抗人血清产生沉淀线正常人血清比较，主要沉淀线应为白蛋白外观应为略黏稠、黄色或绿色至棕色澄明液体，不应出现浑浊。同左同左可见异物应符合规定应符合规定应符合规定不溶性微粒检查应符合规定--渗透压摩尔浓度应为210～400mOsmol/kg-应为210～260mOsmol/kg装量应符合规定应符合规定应符合规定热稳定试验应符合规定应符合规定应符合规定科学公正优质高效四、血液制品修订概况成品检定项目CP2010进口药品注册标准（JS20050044）瑞士CSLBehring进口药品注册标准（JS20090060）德国CSLBehringpH值6.4～7.46.7～7.36.7～7.3蛋白质含量应为标示量的95.0～110.0%190～210g/L190～210g/L非蛋白氮--应不高于0.7mg/ml纯度不低于蛋白质总量96.0%不低于蛋白质总量96.0%不低于蛋白质总量96.0%钠离子含量应不高于160mmol/L133～147mmol/L2.7～3.0mg/ml钾离子含量应不高于2mmol/L应不高于2.0mmol/L应不高于0.08mg/ml氯离子含量--应不高于3.55mg/ml科学公正优质高效四、血液制品修订概况成品检定项目CP2010进口药品注册标准（JS20050044）瑞士CSLBehring进口药品注册标准（JS20090060）德国CSLBehring钙离子含量--应不高于0.08mg/ml吸光度应不大于0.15应不大于0.15应不大于0.15多聚体含量应不高于5.0%应不高于5.0%应不高于5.0%辛酸钠含量0140～0.180mmol/L或0.064～0