从患者需求到药物选择-RTD

从患者需求选择慢乙肝治疗药物

2008年乙肝在线调查的方法学中国肝炎防治基金会,搜狐网健康频道和《生命时报》联合发布调查问卷,并利用网络收集调查结果，运用程序对结果进行汇总统计。调查时间30天（10月7日-11月6日）问卷设18个问题，全部为选择题截止11月上旬，参与调研乙肝患者3068名2参与调研的乙肝患者开始治疗时最希望了解的信息依次为疗效、花费、疗程、副作用开始治疗时，您希望了解哪些信息？（多选）N=3068中国肝炎防治基金会、搜狐和生命时报联合网上调研,2008年10月3大多数患者对治疗目标并无科学,合理的设定通过治疗，您希望达到什么效果?（多选）N=3068中国肝炎防治基金会、搜狐和生命时报联合网上调研,2008年10月4正在接受抗病毒治疗的乙肝患者

65%仅愿意承受3年以内的治疗对于乙肝,您愿意承受多长时间的治疗？（单选）正在接受抗病毒治疗,N=1257中国肝炎防治基金会、搜狐和生命时报联合网上调研,2008年10月5是否自行中断过治疗？如果是,什么原因?(多选)正在接受抗病毒治疗的乙肝患者,

63.2%患者自行中断过治疗N=125733.5%24.7%19.7%18.6%14.6%10.3%3.3%0%5%10%15%20%25%30%35%40%没有自行中断过治疗觉得病情平稳了，不想老吃药担心药费太贵工作太忙或生活发生变故担心副作用，例如耐药想试试其他的办法无效问卷63.2%中国肝炎防治基金会、搜狐和生命时报联合网上调研,2008年10月687%参与调查的乙肝患者可以接受的

每年治疗费用在10000元以下您可以接受的每年治疗乙肝的药物花费是多少？（单选）N=3068中国肝炎防治基金会、搜狐和生命时报联合网上调研,2008年10月72008年乙肝在线调查发现乙肝患者需求疗效是患者最关注的问题,但大多数患者对治疗目标并无科学,合理的设定乙肝患者都希望有限的疗程,正在接受抗病毒治疗的乙肝患者65%仅愿意承受3年以内的治疗乙肝患者治疗中费用问题也很关键,直接影响患者的依从性

,患者都期望性价比高的药物8如何根据患者的需求选择合适的慢乙肝治疗药物?9慢性乙型肝炎的治疗目标是什么

–您的患者需要获得怎样的

抗病毒治疗的疗效?

Prof.XXX10慢性HBV感染代偿性肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞癌死亡无活动携带状态1.6-3.8%forHBeAg(+)hepatitisB2.8-9.7%forHBeAg(-)hepatitisB0.3-0.6%2.2-3.7%7-8%20-50%20-50%0.02-0.2%HBV感染持续存在导致失代偿性肝硬化和肝癌FattovichG,etal.JHepatol,2008,48:335-3523-5%60-70%30-40%慢性乙型肝炎1-17%HBeAg(+)CHB15-24%HBeAg(-)CHB11

HBV复制时间检测水平(60Iu/mL)APASLguideline2008.短期治疗目标:初始应答HBVDNA抑制HBeAg血清转换ALT正常长期治疗目标持续应答预防肝失代偿减少或预防肝硬化进展和(或)HCC延长生存期改善生活质量APASL指南指出只有同时实现HBVDNA抑制和HBeAg血清转换才能最终实现长期治疗目标12为何指南都将DNA抑制和HBeAg血清转换设为治疗目标?13REVEAL研究：高HBVDNA水平

与HCC的累积发生率相关ChenCJetal.JAMA.2006;295(1):65.肝细胞癌的累积发病率%14121086420012345678910111213随访年数基线HBVDNA水平,拷贝/毫升>1百万100000-99999910000-99999300-9999<300HBeAg阴性ALT正常且无肝硬化人群(n=2925)14高HBVDNA水平与肝硬化风险增加相关IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130:678-686调查1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者，随访11年

基线

HBVDNA与肝硬化发生率关系:所有参与者

(N=3582)504030201004.55.99.823.536.2<300300-999910,000-99,999100,000-999,999≥1,000,000基线HBVDNA(copies/mL)13年随访肝硬化累计发生率

(%)15HBeAg血清转换可以有效减少肝硬化的发生率1.LiawYFetal.Hepatology1988.（前瞻性随访研究）2.LiawYFetal.2005.（前瞻性随访研究）3.Hsuetal.Hepatology2002.（前瞻性随访研究）肝硬化例数

%/年HBeAg(+)1 509 3 35 2.4HBeAg(+)

(+)2 134 6.8 3.5HBeAg(+)

(–)2 74 6.8 1.5HBeAg血清转换3

269 8.6

21 0.9HBeAg状态例数随访(年)16HBeAg转阴后，患者HBsAg转阴率增加HBeAg应答者发生HBsAg转阴的比例为52%，显著高于无HBeAg应答者9%,P<0.001。*HBeAg应答者指治疗中或治疗结束12个月内HBeAg转阴的患者VanZonneveldetal.Hepatology2004HBeAg应答者*无HBeAg应答者*HBsAg转阴的患者比例从治疗开始的时间（年）01234567891011121314150.00.20.40.60.81.01740岁前实现HBeAg血清学转换的患者

肝硬化的发生率显著降低Chu,etal.JViralHepat.2007;14(3):147-152.对240例基线ALT正常的HBeAg（＋）患者长期随放研究18HBeAg血清转换对HBeAg(+)患者是

非常重要的治疗目标重要治疗目标:HBeAg血清转换疗效疾病缓解HBsAg转阴或血清转换预防HCC提高存活率停药的可行性当HBeAg血清转换和HBVDNA检测不到都分别达到12个月以上NiederauCetal.NEnglJMed.1996;334:1422–1427;GauthierJetal.JInfectDis.1999;180:1757–1762;YuenMFetal.Hepatology.2001;34(4part1):785–791;FontanaRJ.SeminLiverDis.2003;23:89–100;Mommeja-MarinHetal.Hepatology.2003;37:1309–1319;LiawY-Fetal.NEnglJ

Med.2004;351:1521–1535;LiawY-Fetal.LiverInt.2005;25:472–489;KeeffeEBetal.ClinGastroenterolHepatol.2006;4:936–96219小结(1)患者真正需要什么—

DNA抑制和HBeAg血清转换组织学改善肝硬化,

HCC和死亡下降血清学应答HBeAg转阴

HBeAg血清转换HBsAg转阴和血清转换LiawYFetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531

Eun,J.etal,AASLD2007,Abstract#961.

NiederauC.etal,NEnglJMed.May1996;Vol334,No.22:1422-1427.生化和肝综合检测改善

ALT

胆红素,INR,白蛋白病毒学应答

↓HBVDNA↓cccDNA病毒复制抑制和HBeAg血清转换后的临床利益20双达标：HBVDNA抑制+HBeAg血清转换乙肝患者最现实的治疗目标21慢性乙型肝炎的治疗终点是什么

–您的患者需要接受多长的

抗病毒治疗的疗程?

Prof.XXX22乙肝患者需求的是有限的疗程

长期治疗对许多患者来说是难以做到的对于疗程,何种要求是现实的?正在接受抗病毒治疗的乙肝患者65%仅愿意承受3年以内的治疗正在接受抗病毒治疗的乙肝患者,63.2%患者自行中断过治疗233912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段完全应答定义：HBeAg(+)，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)和

HBeAg血清学转换；

HBeAg(-)，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)中国指南中核苷（酸）类似物

治疗慢性乙型肝炎的疗程

中华医学会肝病学分会、感染病学分会.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.24IFNα:

对HBeAg(+)患者

4-6个月和

HBeAg(-)患者至少1年(I)PegIFN:对HBeAg(+)患者至少

6个

月(II)和

HBeAg(-)患者至少

12个月(I)*治疗后观察6-12月APASL指南关于IFN治疗的疗程建议

APASL,AASLD指南25APASL指南关于口服抗病毒药物治疗疗程的建议

HBeAg(+)患者,每间隔6个月二次检测

HBeAg血清转换及

HBVDNA检测不到可以停药(II)HBeAg(-)患者,

如果间隔6个月以上三次HBV-DNA检测不到可以考虑停止治疗(II)LiawYF,etal;Asian-Pacific.HepatologyInt.2008;inpress26乙肝患者最现实的治疗终点:HBeAg血清转换与DNA抑制只有实现双达标才有停药的可能目前的治疗药物能否在短期(2-3年)内实现DNA抑制和HBeAg血清学转换?27HBeAg阳性患者:国际1年临床研究显示

替比夫定与恩替卡韦均能强效抑制乙肝病毒数据源于不同的研究，非直接对照（不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法）1.

HEPSERA®

PrescribingInformation2.

ENTECAVIR®PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe®PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-26955.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17HBVDNA检测不到率(%)(171,59%)*(355,57%)*(354,57%)*(458,82%)*(271,87%)**：(分析的病例数，亚洲人种的比例)12234,528头对头的病毒动力学研究显示:

替比夫定与恩替卡韦抑制病毒同样快速强效29中国1年临床研究显示:替比夫定

能同时提供强病毒抑制与高HBeAg血清学转换HBVDNA报检测不到(1年)%GBYaoetal:,HepatologyInternational,2007,1(3),365-372.JLHouetal,Hepatology,2008Feb:47(2):447-454HBeAg血清转换(1年)%基线HBVDNA(log)8.658.779.79.7

8.658.779.79.7

*P<0.001,vsLAM**LAMLAMLAMLAMETVETVLDTLDTLAMETVLDTHBeAg阳性患者LdT:随机双盲多中心研究，332例HBeAg（＋）或HBeAg（－）CHB患者，随机给予LdT600mg/d（n＝167)或LAM100mg/d（n＝165）共2年ETV;随机双盲对照研究，519例CHB患者随机（1:1）给予ETV0.5mg/d（n＝258）或LAM100mg/d（n＝261)治疗2年30中国1年及2年注册临床研究：替比夫定的HBeAg转阴率显著高于拉米夫定HBeAg转阴(%)HBeAg血清学转换(%)替比夫定n=147拉米夫定n=143***P<0.05HBeAg转阴HBeAg血清学转换JLHouetal,Hepatology,2008Feb:47(2):447-45431HBeAgseroconversion(%)LDTn=40ETVn=40ETVn=40LDTn=40

HBVDNAundetectable(%)Week12Week24

ShiKQ,etalAPASLposter2009P=0.043P=0.284P=1.0P=0.302头对头短期研究显示:替比夫定能同时

提供强病毒抑制与高HBeAg血清转换32基线ALT≥2×ULN患者，2年替比夫定HBeAg

血清学转换率显著高于拉米夫定P<0.001N=295N=293N=295N=293p=0.02261%HBeAg血清转换HBVDNAPCR检测不到率Rasenacketal.JHepatol2007Abstract.随机双盲多中心研究，1367例患者随机予LdT600mg/d（n＝680）和LAM100mg/d（n＝687）治疗2年.33基线ALT≥2ULN和DNA<9logHBeAg阳性患者，替比夫定治疗2年近50%患者实现HBeAg血清学转换患者比例(%)ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681A34替比夫定停止治疗后持久应答率:

1年时达86%

PoynardT,etal.2008EASL.Abstract#706.1211例HBeAg（＋）患者，接受LdT600mg/d或LAM100mg/d至少1年，治疗时HBVDNA<5Log，HBeAg转阴至少24周，停止治疗后常规随访至52周

HBeAg血清转换后巩固治疗至少6月后停止治疗35替比夫定高HBeAg血清转换

机制的初步研究36Ganem,D.etal.NEnglJMed2004;350:1