医院产科培训课件：《地中海贫血与产前诊断》

地中海贫血与产前诊断

医疗纠纷案例

初孕妇，25岁，于2018-01-05因“停经12+6w”于我院产科门诊行首次产检，因首次产检时发现血常规异常（2018-1-5日：HB101g/L,MCV60.6fL,MCH18.3pg），疑似患者可能存在缺铁或地中海贫血，2018年1月5日查铁蛋白，无明显异常。2018-02-02产检时，为进一步明确该孕妇血常规异常原因，对孕妇进行地中海贫血基因检测。嘱其配偶查血常规初步筛查排除地中海贫血。因地中海基因筛查未见异常，故门诊常规产检未做特殊处理。2018-07-15因“40w妊娠先兆临产”于我科住院，并于当日经阴道分娩，娩出一活女婴，体重2850g，apgar评分10分/1分内。后经新生儿科住院和后续其他实验室诊断，明确为重型β地中海贫血患儿。23纲要231地中海贫血概述地中海贫血的分类及临床表现地中海贫血的筛查、遗传咨询与产前诊断234地中海贫血

什么是地中海贫血？地中海贫血（Thalassemia）简称地贫（Thal），是由于血红蛋白的珠蛋白肽链基因突变或缺失，使某种珠蛋白肽链合成障碍而导致的一种遗传性慢性溶血性贫血，与铁质吸收无关，用药物无法治愈。血红蛋白分子是由珠蛋白+血红素组成，其中珠蛋白由两对（4条）肽链组成。人类不同时期血红蛋白的组成胚胎期血红蛋白：HbGower1(ξ2

ε2)HbGower2(α2

ε2)HbPortland(ξ2γ2)即HbPortland

1另有少量Hb

Portland

2

(ξ2

β2)，HbPortland

3(ξ2

δ2)胎儿期主要血红蛋白：HbF(α2

γ2)成人主要血红蛋白：Hb

A

(α2

β2)，约占血红蛋白总量的

96.5~97.5%Hb

A2

(α2

δ2)，约占血红蛋白总量的

2.5~3.5%Hb

F(α2

γ2)，约占血红蛋白总量的

1%

以下珠蛋白的分子结构及合成是由基因决定的。β、γ、δ、ε珠蛋白基因构成“β基因组

”，ζ、α珠蛋白组成“α基因组”。地中海贫血的主要类型根据珠蛋白肽链基因缺失、缺陷、突变和珠蛋白肽链合成障碍的不同，可将地贫分为α型、β型、δβ型和δ型4种，其中以α-地中海贫血和β-地中海贫血最为常见。α-地中海贫血：α-珠蛋白基因缺失或突变，使α-珠蛋白肽链的合成受到部分或完全抑制而引起的遗传性溶血性贫血。β-地中海贫血：β-珠蛋白基因缺失或突变，使β-珠蛋白肽链的合成受到部分或完全抑制而引起的遗传性溶血性贫血。α-珠蛋白基因簇基因结构β-珠蛋白基因簇基因结构地中海贫血的危害根据病情轻重的不同，可将地中海贫血分为轻型、中间型和重型。轻型地贫患者无特别不良反应，一般不需治疗。中间型地贫患者临床差异很大，会有不同程度的贫血症状，。重型α地贫患儿一般在孕晚期就表现出水肿综合症，可能会出现死胎现象，或在出生后马上死亡；而且产妇因胎儿水肿、大胎盘，极易导致死产。重型β地贫患者出生时无临床症状，一般3~6个月后开始出现逐渐加重的贫血，随着年龄增长，会出现眼距变宽、鼻梁变扁等面容方面的改变，还会出现呼吸道感染，只能靠输血维持生命，多在童年夭折。地贫患者的困境4000元：重型地贫患儿平均每月需约4000元的治疗费用维持生命；成年人每月的治疗费用接近万元，每年治疗费用至少10万元；每例重症地贫患儿的出生给家庭及社会带来的经济负担高达100~300万元。20岁：重型β地贫患儿需要终生输血治疗，平均存活年龄仅10岁左右，得不到有效治疗的重型地贫患儿很难活到20岁。造血干细胞：根治重型地贫患儿的唯一方法是移植造血干细胞，费用超过40万，且有90%的患者配型不成功。地中海贫血的流行情况华南地区携带率高达1~23%地中海贫血症是全球最常见的遗传性血液疾病之一，全球有3.5亿人为地中海贫血基因携带者（占总人口的2%）。地区携带率（%）α-地贫β-地贫合计广西17.66.424.0广东13.34.517.8云南9.87.317.1海南12.72.715.4贵州4.25.19.3台湾/香港7.31.28.5重庆5.22.07.2江西3.52.96.4四川1.73.04.7福建3.21.34.5湖南2.22.04.2表1：中国南方地区地贫基因携带率数据来源：J

Clin

Pathol,

2004;

ClinGenet,

2010；中华医学遗传学杂志,

2012.截至目前，我国重型和中间型地贫患者在30万人左右，“地贫”基因携带者超过3000万人，涉及近3000万家庭1亿人口，主要集中在长江以南地区，尤以两广地区最为严重，广东“地贫”基因携带者超过10%，广西“地贫”基因携带者超过20%。地中海贫血的流行情况地贫的遗传规律携带者（50%）重症患者（25%）正常人（25%）地中海贫血是常染色体隐性遗传病。夫妇双方若均不携带地贫基因，生出地贫患儿的概率为0；夫妇一方携带地贫基因，下一代有50%的概率携带地贫基因；夫妇双方均携带同型地贫基因，下一代有25%的概率为重症地贫患儿。地贫的预防手段作为单基因遗传疾病，地贫的病因决定了它难治却可以预防，婚前、孕前和产前筛查可有效避免中、重度地贫儿出生。婚前婚前筛查杜绝患儿婴幼年期婴儿筛查提早干预出生前产前筛查防先天病孕前孕前筛查防遗传病纲要2341地中海贫血概述地中海贫血的分类及临床表现地中海贫血的筛查、遗传咨询与产前诊断23α-地中海贫血α珠蛋白基因簇位于16号染色体上，每条染色体上均有2个α珠蛋白基因，人体共有4个α珠蛋白基因。缺失一个α基因可写成-α/αα，突变一个α基因可写成ααT/αα，以此类推。α-地贫根据临床症状和受累基因的数量，以单体型不同可分为静止型、轻型、中间型和重型等4种类型。类型1类型2α-地中海贫血类型3类型4（接上页）α-地中海贫血缺失1个α基因(αα/α-)或1个α基因突变(αα/ααT ),称为静止型，没有临床症状。α-地中海贫血轻型α地贫：缺失2个α基因(α

α/--SEA)，(α-/α-)或2个α基因突变(ααT /ααT )

或缺1个α基因另有一个α基因突变(α-/

α-)，轻度贫血或不贫血。α-地中海贫血α-地中海贫血α-地中海贫血缺失3个α

基因(α

-/--SEA)或缺2个α

基因，另有一个α

基因突变(α

α

T/--SEA)

，又叫HbH病。电泳大多可见HbH区带。Hb大多在60-100g/L左右α-地中海贫血重型α

地贫：又叫HbBart’s水肿综合征，4个α

基因都缺失了(--SEA /--SEA)

，在孕后期或出生后即死亡。Hb在60g/L以下。α-地中海贫血表型Hb

AHb

Bart’sHb

H正常人97~98%00静止型96~98%0~2%（At

birth）0轻型85~95%2~8%（At

birth）<2%中间型

（血红蛋白H病）下降<10%（At

birth）5-40%重型

（胎儿水肿综合症）070~80%（with20%Hb

Portland）0-20%表2：α-地贫不同表型血红蛋白比较β-地中海贫血β珠蛋白基因簇位于11号染色体上，每条染色体上只有1个β珠蛋白基因。完全不能合成β链者称为β0地贫（β0/βA），部分合成β链者称为β+地贫（β+/βA）。β-地中海贫血根据基因型和病情分为轻型β-地中海贫血、中间型β-地中海贫血、重型β-地中海贫血和遗传性胎儿血红蛋白持续症。类型1类型2β-地中海贫血类型3类型4注：基因型或临床类型相同的患者，因自身体质不同，临床表征存在差异。（接上页）纲要2341地中海贫血概述地中海贫血的分类及临床表现地中海贫血的筛查、遗传咨询与产前诊断23地贫的筛查流程注：引自《广州市地中海贫血出生缺陷群体干预工作实施方案》围婚期或围生期夫妇血常规筛查血液初筛阳性（任一方MCV＜82

fl

和/或MCH＜27

pg）双方Hb

分析一方疑似α-地贫且一方疑似β-地贫一方疑似α-地贫者α-基因检测疑似β-地贫者α+β

基因检测双方MCV、MCH

均正常继续妊娠产后随访Hb

A2升高α+β

基因检测双方β-地贫或双方β-复合α-地贫Hb

A2降低或疑似α-地贫α-基因检测一方α-地贫继续妊娠产后随访双方α-地贫一方α-地贫，一方β-地贫继续妊娠产后随访产前诊断携带者或正常双方α-地贫终止妊娠重型地贫

继续妊娠 产后随访α-地中海贫血α-地中海贫血的遗传咨询标准型α-地贫包括：-α3.7/-α3.7、-α4.2/-α4.2、-α3.7/-α4.2、-α3.7/αWSα、-α3.7/αCSα、-α3.7/αQSα、-α4.2/αWSα、-α4.2/αCSα、-α4.2/αQSα、αWSα/αWSα、αQSα/αQSα、αCSα/αCSα、αWSα/αQSα、αWSα/αCSα、αQSα/αCSα轻型α-地贫包括：--SEA/

αα静止型α-地贫包括：-α3.7/αα、-α4.2/αα、αWSα/αα、αQSα/αα、αCSα/αα血红蛋白H病包括：--SEA/-α3.7、--SEA/-α4.2、--SEA/αWSα、--SEA/αCSα、--

SEA/αQSαα-地中海贫血的遗传咨询α-地中海贫血的遗传咨询（接上页）α-地中海贫血的遗传咨询β-地中海贫血的遗传咨询夫妇地贫类型子代地贫类型咨询意见一方为轻型β-地贫，一方为正常型1/2轻型β-地贫，1/2为正常型无需产前诊断，产后新生儿随访双方均为轻型β-地贫1/4为正常型，1/2为轻型β-地贫，1/4为重型β地贫需要进行产前诊断地贫的产前诊断需要进行地贫产前诊断的人群：曾生育过重型、中间型α或β地中海贫血患儿的夫妇；夫妇双方均为α-地中海贫血基因携带者；夫妇双方均为β-地中海贫血基因携带者；夫妇双方均为α复合β地中海贫血基因携带者；夫妇一方为α或β地中海贫血基因携带者，另一方为α复合β地中海贫血基因携带者；以上夫妇、胎儿都需要进行产前诊断。采集胎儿DNA的主要方法有：绒毛活检术采集绒毛组织、羊膜腔穿刺术采集羊水细胞、脐静脉穿刺术采集脐血等。地贫的产前诊断产前诊断的报告解读α-地中海贫血产前诊断的报告解读（接上页）产前诊断的报告解读（接上页）产前诊断的报告解读β-地中海贫血α-地中海贫血α-地中海贫血α-地中海贫血α-地中海贫血α-地中海贫血MCV及Hb

A2降低提示可能为α-地贫在进行地贫基因分析时，血常规及Hb电泳结果与基因检测结果是否符合地贫的诊断,方能发出报告α-地中海贫血是否能排除α地贫？是否需要进行进一步的地贫基因检测？α-地中海贫血地贫筛查结果阴性，并不能排除静止型α地贫如果是夫妇双方中一方为轻型地贫，另一方地贫筛查结果阴性时，一定要进行α地贫基因的检测，否则就会导致漏诊，进而可能导致血红蛋白H病患儿的出生α-地中海贫血（MCV降低、HbA2增高提示可能为β-地贫）α-地中海贫血MCVMCHHbA(%)HbA2(%)HbF(%)丈夫92.43197.42.60孕妇64.8↓20↓92.85.4↑1.8地贫基因：孕妇：β654/βN 丈夫：可能是静止型α地贫根据双方地贫检测结果：不会生育重型地贫患儿，无需产前诊断α-地中海贫血妊娠足月顺产，3.1kg，新生儿期正常。4+月出现贫血、第一次输血治疗，诊断重型地贫。家属带患儿返院：为何会出生严重地贫患儿？患儿常规地贫基因检测：β654/βN αα/αα重做三人地贫基因：患儿：β654/βN母亲：β654/βN父亲：βN/βNαα/αααα/αα--SEA/αα患儿地贫基因与临床症状不符患儿父亲基因型与血常规不符？α-地中海贫血家系：祖父母地贫检测MCVMCHHbA(%)HbA2(%)HbF(%)祖父65.520.797.72.30祖母95.13297.12.30.6地贫基因：祖父：

--SEA/αα祖母：βN/βN αα/αα患儿祖父血常规与基因型相符患儿父亲的血常规与基因型为什么不符？α-地中海贫血患儿：β654/βN母亲：β654/βNαα/αααα/αα父亲：βN/βN--SEA/αα祖母：βN/βN αα/αα祖父：

--SEA/ααɑ链/非ɑ链比例失衡越严重地贫症状越重α-地中海贫血MLPA:检测基因数量array-CGH：检测拷贝数变异(CNV)α-地中海贫血β基因：β654/βNα基因：αααα/ααα/β链比例严重失衡（α链增多，β；链减少），引起严重贫血。患儿：α-地中海贫血本病例中：患儿父亲：--SEA/αααα用常规的筛查方法并不能区分α基因拷贝数变化导致的异常。--SEA/αααα用MCV筛查时会漏诊作为检验人员及遗传咨询师应该注意：地贫的发病机理地贫筛查有缺陷、咨询留余地α-地中海贫血MCVMCHHb(g/dl)HbA2(%)丈夫84.02712.22.9孕妇71.6↓22.2↓11.32.5↓地贫基因：孕妇：--SEA/αα丈夫：α缺失（-）α非缺失（-）根据双方地贫检测结果：排除生育地贫儿风险，建议正常产前检查LLXu,DZLi.Pitfallingeneticscreeninginapregnancyinvolvinganallogeneichematopoieticstemcelltransplantationre