卵巢癌治疗后的激素补充治疗

卵巢恶性肿瘤癌治疗后的激素替代治疗北京协和医院 刘瑛向阳学习要点概述随着医疗技术水平的提高，妇科恶性肿瘤的诊治得以早期发现和治疗，提高了妇科恶性肿瘤的生存时间，故而这些患者的治疗后生存质量就逐渐成为一个主要的问题。近年来卵巢癌的发病率较为稳定而总的死亡率在下降，因此越来越多的卵巢癌患者在治疗后还能生存较长的时间，因此准确的评估卵巢癌术后激素替代治疗〔HormoneReplacementTherapy，HRT〕的利弊及平安性是势在必行的。卵巢癌手术及化疗后引发的绝经病症较自然绝经的通常更为严重，而且持续的时间更长。这些患者的生活质量会受到严重的影响，WHRT对于缓解这些病症是极为有效的。迄今为止，关于卵巢癌患者进行HRT的资料较少见，但是，现仅有的资料发现HRT对卵巢癌患者的总生存时间或是无瘤生存时间并没有害处。因此我们应该客观地告知患者现有的这些数据和研究结果，在权衡HRT的利弊之后让其做出正确的选择。一、卵巢癌治疗后HRT的必要性卵巢癌的主要治疗方式包括手术、化疗和放疗。除极少数早期患者能保存卵巢绝大多数患者需行双卵巢切除。对于保存卵巢的患者也可能在术后经放疗、化疗后，卵巢的功能受到影响，出现卵巢衰竭或卵巢衰竭提前。因此，手术和放化疗对于年轻的和围绝经期女性患者会导致突然去势和雌激素水平低落，从而引起一系列绝经期病症：包括潮热、多汗、失眠、情绪不稳定、抑郁等更年期病症，尿频、尿痛、性交痛等泌尿生殖道萎缩病症。并可导致骨质疏松性骨折、心血管疾病风险增加等。这些病症或是疾病通常在手术后出现更快、更常见、更严重、持续时间更长，会严重影响患者的生存质量。HRT可明显改善围绝经期女性及绝经后女性骨质疏松及精神神经病症，减少早老性痴呆发生，提高认知能力，改善性功能，改善心理状态，减轻忧郁病症，从而提高女性生活质量。在减轻潮热出汗等更年期病症，治疗老年性便秘，泌尿生殖道萎缩方面更是有着不可替代的作用。因此在卵巢癌治疗后患者中出现更年期病症之后使用HRT是极为有效的。二、 卵巢癌治疗后HRT的现状就目前的研究来说，女性恶性肿瘤行HRT的绝对禁忌症只有雌激素受体〔Estrogenreceptor,ER〕阳性的乳腺癌和低级别的子宫内膜间质肉瘤°Biglia等系统分析了截至到2002年4月的文献，发现除了脑膜瘤、乳腺癌和子宫内膜癌外，没有证据显示HRT会增加其他肿瘤的复发率。然而在实际医疗过程中，医生和患者对卵巢癌术后使用HRT治疗通常都会有一定的顾虑，担忧HRT会通过增加癌细胞增殖和肿瘤血管生成从而增加卵巢癌复发的风险并降低卵巢癌的生存时间，因此卵巢癌术后接受HRT的患者甚少。此外由于60%的患者在2年内癌症复发，75%的患者在3年之内复发，很多临床医生通常在肿瘤治疗2〜3年之后才开始考虑给患者HRT治疗。但我们应该认识到尽管患者和临床医师最关心问题是肿瘤是否会复发，但不容无视的是卵巢癌治疗后雌激素缺乏所致心血管疾病、中风和骨质疏松的发病率和病死率却增加了7〜10倍的风险，因此这些问题需要得到重视。鉴于HRT可以缓解患者的围绝经病症并可以提高她们的生活质量，而且目前并无足够的证据充分证明卵巢癌诊断和治疗后进行HRT的患者会增加肿瘤复发的风险或是降低其无瘤存活期或是生存期。因此尽管在临床工作中卵巢癌术后的HRT问题仍旧颇为棘手和为难，但是患者如果出现更年期病症而影响生活质量时，可以咨询自己的妇科肿瘤医生，后者应该如实告知HRT的利弊以便其做出适当的知情选择。三、 卵巢癌和HRT的关系1、HRT是否引起卵巢癌目前的研究认为晦绝经后高水平的促性腺激素对卵巢上皮细胞的持续刺激被认为是促使其恶变的原因之一。因此，从理论上看，有理由认为激素替代疗法应用可降低患卵巢癌的风险，同时，大量大规模的流行病学调查也证实，服用激素替代疗法并不增加健康妇女患卵巢癌的风险。但是Garg等对1966〜1997年间有关上皮性卵巢癌研究的327篇文献共4392例妇女行Meta分析，HRT<1年、1〜5年、6〜10年、10年以上的相对危险性分别为1.12、0.95、1.02、1.27,提示绝经后妇女应用HRT10年以上会轻度增加上皮性卵巢癌的危险性。Purdie等对793例上皮性卵巢癌患者及855例非卵巢癌患者进行病例对照研究，将卵巢癌分5种不同组织学类型〔浆液性、子宫内膜棺透明细胞性、粘液性、未分化及恶性混合性苗勒管肿瘤，结果显示，单用雌激素可明显增加卵巢子宫内膜样或透明细胞癌的危险性。2、卵巢癌患者应用HRT由于在约60%卵巢癌组织中可检出雌激素受体，50%可检出孕激素受体，70%可检出雄激素受体及促性腺激素受体和促性腺激素释放激素受体，因此卵巢癌被认为是一类与激素有关的肿瘤，所以医师对卵巢癌术后患者激素替代疗法持谨慎态度。还有研究发现，雌二醇可以逆转紫杉醇对雌激素受体阳性的卵巢癌细胞CaOV-3的生长抑制和细胞凋亡，因此考虑雌激素受体阳性卵巢癌患者应用HRT可能减弱紫杉醇的抗癌疗效。由此提出：卵巢癌患者应用HRT时应结合其卵巢癌组织中雌激素受体、孕激素受体的表达情况。然而，就临床资料而言，虽然目前尚无大规模多中心的临床研究，但从一些初步的小规模的临床资料来看，激素治疗可以改善肿瘤患者的生存质量，同时不增加复发亦不减少妇科恶性肿瘤患者术后的存活时间。所以尽管对于卵巢癌的HRT问题尚有争论，但是目前还是认为对年轻患者、切除卵巢后病情稳定、围绝经期病症明显者，仍可采用HRT。恰当的个体化HRT方案不会对卵巢癌治疗后的复发、恶化、死亡造成影响，且可改善生活质量。四、不同类型卵巢癌进行HRT的可行性卵巢癌是兴旺国家中第二大最常见的妇科恶性肿瘤。在所有的妇科恶性肿瘤中死亡率最高，其总的5年生存率仅为45%。上皮性卵巢癌占恶性卵巢肿瘤中的85%〜90%，而生殖细胞肿瘤和性索间质细胞瘤各占5%。上皮性卵巢癌的平均发病年龄为63〔40〜65〕岁，但是其中有约1/3的女性患者是处于绝经前年龄。上皮性卵巢癌可进一步分为4大组织亚型：浆液性、子宫内膜样、透明细胞和粘液性卵巢癌。浆液性卵巢癌占上皮性卵巢癌的75%，来源于卵巢外表上皮或是输卵管伞段。子宫内膜样癌和透明细胞癌认为是来自卵巢皮质包涵囊肿或是卵巢子宫内膜异位症。卵巢子宫内膜样腺癌和子宫内膜内膜样癌高度相似。卵巢交界性肿瘤属于低度恶性的卵巢肿瘤，占卵巢上皮性肿瘤的10%左右。常好发于绝经前女性，其发病高危因素尚不十清楚确。目前多项临床研究证实，上皮性卵巢癌患者术后HRT并不影响其无瘤存活期和生存期。Mascarenhas等报道过60岁以下的上皮性卵巢癌共649例，随访时间达5年，研究发现EOC患者HRT后的死亡率较未接受HRT的患者明显降低。Guidozzi等进行了一项前瞻性随机对照研究，将130例59岁以下卵巢上皮性癌随机分组，ERT组在肿瘤细胞减灭术(CRS)术后6〜8周单用结合雌激素0.625mg/d，另一组不用药，最少随诊48个月。结果发现，ERT组复发率为54%，无瘤生存期34个月，总生存期44个月；对照组复发率为62%，无瘤生存期27个月，总生存期34个月。两组卵巢癌无瘤存活期和总的存活无显著差异。结论认为术后雌激素治疗不影响上皮性卵巢癌无瘤存活期和总的生存期。Eeles等对373例I〜IV期、手术切除双侧附件的EOC术后患者进行回忆性研究，其中有78例接受HRT〔结合雌激素〕，死亡17例；295例未用HRT,145例死亡°HRT者中46例〔59%〕于术后6个月〔135天〕内开始应用，17例〔22%〕持续6年以上，开始HRT的时间平均在术后11.25月〔1〜200月〕，用药时间平均为28月。通过校正后，HRT组和非HRT组相比经过校正后的死亡RR是0.73。结果提示ERT对EOC患者术后的无瘤存活期和生存期并无不利影响。作者认为在没有更大样本的研究得出相反结论之前，都应该考虑对上皮性卵巢癌患者术后进行HRT治疗，从而改善这些患者的生活质量。〔1〕浆液性卵巢癌：Mascarenhas等报道的EOC患者HRT后的死亡率较未接受HRT的患者明显降低。其中除了粘液性和内膜样癌的预后改善不明显之外，浆液性和其他类型的上皮性卵巢癌的预后改善有明显的统计学意义，在治疗前后均用过HRT的浆液性卵巢癌患者其5年生存率明显得到提高。Ursic-Viscaj等曾回忆性队列研究了78例I-III浆液性囊腺癌患者，其中24例在初次术后接受HRT〔16例单用雌激素，8例联合应用雌孕激素〕。开始HRT的时间平均在术后21月〔1〜25月，持续时间平均24月〔1〜70月〕。此例研究中，作者采用了Kupperman指数来评价绝经生活质量，发现所有的HRT患者在应用HRT3个月之后病症都得以改善。每个HRT患者均与2〜3例相似的未接受HRT的浆液性囊腺癌患者进行比照分析，比拟内容包括肿瘤诊断时的年龄、肿瘤分期、细胞分化、手术切净程度及无瘤生存期。平均随访时间9月。24例HRT患者的平均年龄41岁，其中5例〔21%〕复发；54例非HRT患者平均年龄43岁，15例复发〔31%〕。两组之间死亡率和复发率无差异。提示HRT对这些浆液性患者的生存并没有不良作用，HRT对于这些患者是平安的〔Ursic-Viscaj，2001）。Eeles等对373例I〜IV期、手术切除双侧附件的EOC术后患者进行回忆性研究发现，浆液性卵巢癌的预后有改善。但是在该临床研究中，HRT组的患者年龄更加年轻一点、肿瘤期别要早、肿瘤分化要好。尽管通过统计分析的方法对这些差异试图进行校正，但是该研究还是存在一定的选择偏倚的，而这些差异可能会掩盖HRT对该类患者预后可能的影响。〔2〕粘液性卵巢癌：现有的研究认为粘液性卵巢癌术后HRT并不影响其无瘤存活期和生存期°Eeles的研究发现该类病理类型的患者术后进行ERT甚至可以改善粘液性卵巢癌的预后。〔3〕子宫内膜样卵巢癌：大多数学者认为其为雌激素依赖性肿瘤，因此从理论上来说ERT会刺激术后残留病灶生长。目前的研究均不能证明子宫内膜样卵巢癌治疗后HRT有不利影响，其原因可能在于现有的内膜样上皮性卵巢癌术后进行HRT的研究可能都是对早期内膜样EOC患者进行的。而对于术后通常会有残留的III期内膜癌样上皮性卵巢癌患者可能是不平安的，目前通常不建议对III期及以上的内膜样EOC患者进行HRT。Eeles等的临床研究发现ERT可以改善子宫内膜样卵巢癌的存活，但是如上述分析可见，该研究还是存在着一定的选择偏倚，HRT组和对照组之间在主要预后因素方面差异可能会掩盖ERT可能的副作用。因此有学者建议对于内膜样卵巢癌患者的治疗后HRT治疗中应该加用孕激素，尤其是针对雌孕激素受体均为阳性的肿瘤患者。〔4〕卵巢透明细胞癌：研究认为卵巢透明细胞癌是雌激素依赖性的，但是Eeles的研究发现ERT可以改善卵巢透明细胞癌的预后。目前建议对卵巢透明细胞癌术后HRT也应该像子宫内膜样卵巢癌一样加用孕激素。2、 卵巢生殖细胞肿瘤卵巢生殖细胞肿瘤通常发生于10〜30岁之间的女孩或是年轻女性。大局部患者都会行保存生育功能的手术，但是术后根本上都会行以铂类为根底的联合化疗，例如PEB。化疗可能会引起暂时或是永久性的性腺功能衰竭。目前尚无证据说明对这些年轻的术后患者不能行HRT。而且目前认为ER并不参与卵巢生殖细胞肿瘤的形成，故而这类患者术后进行HRT是没有禁忌的。3、 性索间质细胞瘤性索间质细胞瘤常见于年轻女性，I期患者可行保存生育功能的手术，但是对于其他患者最好切除子宫和双侧附件。ER也不参与性索间质细胞瘤的形成，故而这些患者并不是HRT的禁忌症。但是我们也应该注意到，颗粒细胞瘤是最常见的卵巢性索间质细胞肿瘤，可分泌甾体激素并通常有高雌激素表现的病症。虽然目前还没有关于颗粒细胞瘤术后HRT的临床研究报道、颗粒细胞瘤并不是HRT的绝对禁忌症，但是通常还是不建议对颗粒细胞瘤患者进行HRT，因为其内分泌活性和本身是激素依赖型疾病，HRT有可能会刺激剩余癌灶生长从而增加肿瘤复发的风险。4、 交界性卵巢肿瘤Mascarenhas等随访分析了150例卵巢交界性肿瘤患者，随访时间共5年，发现不管诊断前或诊断后使用HRT对于交界性卵巢肿瘤的预后都没有影响。五、常用HRT药物1、口服制剂：〔1〕雌激素倍美乐〔结合雌激素〕：一种从妊娠雌马驹尿液中提取的多种雌激素的混合物。每片0.625mg，每日1片。补佳乐：戊酸雌二醇。每片1mg，每日1片。〔2〕孕激素目前常用的有安宫黄体酮、安琪坦和甲羟孕酮。对保存了子宫的患者或是病理类型为子宫内膜样卵巢癌或是透明细胞癌等患者治疗后行HRT建议加用孕激素。〔3〕复方制剂克龄蒙：每盒21片，前11片每片含戊酸雌二醇2mg，后10片每片含戊酸雌二醇2mg和醋酸环丙孕酮1mg。利维爱：替勃龙片，成分为甲基异炔诺酮。口服后在体内代谢成三种物质，分别与雌、孕、雄激素受体结合，因而具有雌、孕、雄激素作用。每片2.5mg,每日0.5〜1片。替勃龙是一种组织选择性雌激素活性调节剂，其主要特点在于本身激素活性很弱，主要依赖于组织局部酶的活性和组织的特异性代谢机制，在不同组织发挥不同的效应，能显著缓解血管舒缩病症，改善绝经后泌尿生殖道萎缩病症，预防骨质丧失，降低骨折的发生率，提高性功能，稳定情绪，对子宫内膜无不利影响。但是，关于长期应用替勃龙的平安性问题，我们尚需进一步循证医学证据的支持，因此需权衡利弊来使用。2、 经皮肤贴剂内含雌激素。常用的有松奇、妇舒宁、得美松等。子宫内膜完整者须加用孕激素，每个周期至少10天。3、 经阴道用药常用的有倍美力软膏〔含结合雌激素0.625mg〕，欧维亭〔每克含雌三醇）.5mg〕。经阴道用药用量小，局部生效快，主要用于以泌尿生殖道萎缩病症为主诉的女性患者。但其中雌激素易被粘膜吸收入血，到达与口服同等剂量的1/4循环浓度。六、非传统激素类药物：1、 植物性药物黑生麻异丙醇提取物是我国新上市的植物性药物，其对缓解雌激素水平低下所引起的植物神经紊乱的病症效果是非常好的。其主要特点在于其无雌激素效应，所以对子宫内膜、对乳腺都是非常平安的。2、 选择性雌激素受体调节剂〔selectiveestrogenreceptormodulatorsSERMS〕鉴于雌激素在HRT中的利弊两重性，人们试图寻找新的，有较高靶向性的药物替代常规雌激素°ER分为a型和B型两种，研究发现不同组织中，a型主要存在于乳腺和子宫，B型主要在骨骼和血管壁。因此，人们一直在探索借这些差异将HRT致癌风险降至最低的替代方案，即应用选择性雌激素受体调节剂〔selectiveestrogenreceptormodulatorsSERMS。SERMS对骨组织和血清中的脂蛋白有雌激素样作用，而对乳腺和子宫那么表现为雌激素拮抗剂作用。抑制血管平滑肌细胞增生，体外实验已证实SERMS对乳癌细胞有雌激素拮抗样作用。雷洛昔芬〔Raloxifene〕是SERMS的代表性药物，能有效防止骨质丧失，可预防骨质疏松和骨折，诱发机体产生保护性血脂蛋白HDL，对乳癌有预防作用，对乳腺和子宫内膜非常平安。但是它还有一个特点是对缓解雌激素低下引起的全身病症效果不是特别理想。C反响蛋白被认为是与心血管疾病发生有关的重要风险因素。Walsh用双盲法和随机对照法将390例经后健康妇女分为3组：常规HRT组〔倍美力0.625mg/d+安宫黄体酮2.5mg/d〕，Raloxifene〔60〜120mg/d〕组和抚慰剂组，为期5月°HRT组可显著增高C反响蛋白水平〔p<0.001〕，而Raloxifene组那么无明显变化。因此认为Raloxifene在心血管疾病的防治方面甚至优于HRT。七、HRT的平安应用HRT对大多数卵巢癌患者并非禁忌，ERT或是E、P联合周期性用药对肿瘤的开展无明显影响，反而可有效地改善绝经病症，预防骨质疏松和心血管疾病的发生，提高患者的生活质量。定期随诊、合理筛选HRT的对象，是平安使用HRT的保证。组织病理学类型和分化是在卵巢癌患者综合治疗进行HRT前应该考虑到的一个重要因素，对于卵巢上皮癌来讲，浆液性、粘液性卵巢上皮癌可以应用雌激素、替勃龙来替代治疗，虽然现在没有大量的循证医学的证据，但就现有的临床研究来看，还没有发现它增加复发的风险或是影响生存期及无瘤存活期。对于子宫内膜样癌、透明细胞癌，因为文献报道太少，所以单纯雌激素制剂应该慎用，应特别注意其平安性，对于病症严重的患者，可以权衡利弊应用替勃龙、植物药来控制全身的病症，用雌三醇制剂来缓解阴道局部的病症。肿瘤期别、手术满意程度和剩余瘤等因素也是进行HRT前应该评估的方面。因单纯用雌激素制剂对乳腺癌发生的危险有相关作用，故使用口服E、P那么选用对脂代谢影响较小的制剂，如安宫黄体酮、安琪坦及甲羟孕酮等。周期性用药时，每月第1天开始，口服结合雌激素0.625mg，每日1次，连续24天，在最后l0天加用孕激素制剂，如安宫黄体酮5mg/天。连续用药者，雌激素0.625mg/d及孕激素5mg/d同时应用。HRT可在附件切除术后根据患者个体情况酌情选择开始时间，并可维持到自然绝经年龄（50岁），此后可以根据患者的情况决定之后HRT的持续时间，可以长达5J0年。但是卵巢癌术后长期〔>5年〕应用HRT的平安性尚无证据，故应谨慎。此外，对接受HRT的患者，应进行定期随诊，每月必须进行1次乳房自查及每年摄一次乳腺X线片。目前多数学者认为，HRT对乳腺是平安的，但对合并乳腺癌及其它乳腺肿瘤的患者应慎用HRT或缩短随诊周期，并需每l〜3个月复查1次肝功能。结语人们期望随着对肿瘤发生机制的深入研究，能揭示雌激素介导的肿瘤发生途径，从而研制出相应的抑制剂，从根本上解决HRT的潜在致癌作用。尽管HRT的应用中存在诸多争议，但临床医师应采取积极态度，反复权衡利弊，结合患者个体特征特点，作到合理应用。建议对卵巢癌患者治疗后进行应注意做到以下四点：1、HRT应尽量安排在经过标准治疗且已获完全缓解的情况下。2、有HRT的适应症，而没有其他禁忌症。3、权衡利弊、充分知情同意，在医生严格指导及随访下用药。4、个体化治疗，尽可能小剂量、短时间，长期〔五年以上〕的应用的平安性尚无证据。【参考文献】KingJ,WynneCH,AssersohnL,etal.Hormonereplacementtherapyandwomenwithprematuremenopause—acancersurvivorshipissueEurJCancer.2021,47(11):1623-1632.BigliaN,GadducciA,PonzoneR,etal.Hormonereplacementtherapyincancersurvivors[J].Maturitas,2004,48(4):333-346MacLennanAH.HRTindifficultcircumstances:arethereanyabsolutecontraindications?,14(4):409-417.ZhengH,KavanaghJJ,HuW,etal.HormonaltherapyinovariancancerIntJGynecolCancer.2007,17(2)：325-38.CoughlinSS,GiustozziA,SmithSJ,etal.Ameta-analysisofestrogenreplacementtherapyandriskofepithelialovariancancer.JClinEpidemiol.2000,53(4):367-75.GargPP,KerlikowskeK,SubakL,etal.Hormonereplacementtherapyandtheriskofepithelialovariancarcinoma:ameta-analysis.ObstetGynecol.1998,92(3):472-429.PurdieDM,BainCJ,SiskindV,etal.Hormonereplacementtherapyandriskofepithelialovariancancer.BrJCancer,1999,81(3):559-63.BurgerCW,vanLeeuwenFE,ScheeleF,etal.Hormonereplacementtherapyinwomentreatedforgynaecologicalmalignancy.Maturitas.1999,32(2):69-76.MabuchiS,OhmichiM,KimuraA,etal.Estrogeninhibitspaclitaxelinducedapoptosisviathephosphorylationofapoptosissignal-regulatingkinase1inhumanovariancancercelllines[J].Endocrinology,2004,145(1):49-58.SinghP,OehlerMK.Hormonereplacementaftergynaecologicalcancer.Maturitas.2021Mar;65(3):190-197