内分泌科性早熟诊疗规范2023版

性早熟诊疗规范2023版性早熟(precociouspuberty)是指女孩8岁前、男孩9岁前出现内外生殖器官发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。性早熟按下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamicpituitarygonadalaxis，HPGA)功能是否提前启动分为中枢性(GnRH依赖性、完全性)性早熟和外周性(非GnRH依赖性、不完全性)性早熟。部分性性早熟为中枢性性早熟的变异，是提前的或部分性的中枢性启动，包括乳房早发育和单纯性阴毛早现。性早熟性征与真实性别一致者称为同性性早熟，不一致者为异性性早熟。由于性早熟使患儿生长发育加快，骨聽过早闭合，影响患儿最终身高；月经初潮提前，可造成患儿行为异常和心理负担。【病因与临床表现】正常青春期发育过程受HPGA的调控，下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)刺激腺垂体分泌卵泡刺激素(foUiclestimulatinghormone，FSH)和黄体生成素(luteinizinghormone，LH)，FSH和LH再刺激卵巢分泌雌激素和孕激素、刺激睾丸分泌雄激素，促进第二性征和生殖器官的发育。任何引起雌、雄激素升高的原因均可能导致性早熟。(—)中枢性性早熟(centra]precociouspuberty，CPP)既往称为真性性早熟，其特点为：促性腺激素过早分泌导致内、外生殖器发育和第二性征提前岀现，该过程呈进行性直至生殖系统成熟。男孩往往首先表现为促性腺激素刺激所致的睾丸对称性增大(>4ml)，阴毛、腋毛生长，阴囊皮肤皱褶增加、色素加深，阴茎生长，阴茎勃起增多，精子生成。女性首先表现为乳房发育和小阴唇增大，阴毛、腋毛生长，阴道分泌物增多，月经来潮，甚至可有排卵。在Tanner分期中D~M期开始生长加速，性发育的速度存在明显个体差异，一般性发育过程女孩持续3~4年，男孩持续4~5年。特发性真性性早熟(idiopathiccentralprecociouspuberty，ICPP)ICPP患者性发育顺序与正常青春期相似，但进程要快于正常性发育，快速生长与性激素刺激GH和IGF-1升高有关。血浆中促性腺激素和性激素浓度升高达到正常青春期水平，GnRH兴奋试验为正常青春期反应，LH峰｛fi/FSH峰值>1。ICPP以女孩多见，其中80%-90%为特发性。近年发现MKRN3、KISS1、GPR54等多个基因突变与ICPP的发生有关。继发性真性性早熟6岁前出现性发育的CPP女孩中，中枢神经系统异常比例约为20%，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低，但25%-90%的患儿具有器质性原因，约2/3的患儿有神经系统异常，50%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤或中枢神经系统疾病所致性早熟。正常儿童的中枢神经系统存在抑制GnRH生成及分泌的神经通路，中枢神经系统病变破坏了这种抑制或直接刺激下丘脑促性腺活动的脑细胞，使下丘脑提前释放GnRH，青春期提前发动，常伴有尿崩症、脑积水和视神经萎缩。常见病因为下丘脑后部及第三脑室附近的肿瘤(如松果体瘤、颅咽管瘤、星形细胞瘤、胶质瘤等)、炎症、结节病、头部外伤和小剂量颅部放射治疗等。某些中枢神经系统的肿瘤，如灰结节错构瘤，本身具有分泌GnRH的功能，可直接导致真性性早熟。(二)外周性性早熟(peripheralprecociouspuberty)又称假性性早熟，其特点为：患者虽然因体内性激素增加而出现性早熟的症状或体征，但其HPGA并未真正启动，垂体促性腺激素释放不增加，第二性征发育顺序与正常青春期发育不一致，性腺也未成熟，男孩睾丸不增大，一侧睾丸无痛性增大则提示有肿瘤的可能。异性性早熟女孩阴蒂肥大，多毛，男孩则乳房发育。无生精或排卵。非垂体源性促性腺激素过多所致性早熟很多肿瘤可以分泌多种促性腺激素样肽类物质，从而引起性早熟。常见分泌促性腺激素的肿瘤有：肝细胞癌、绒毛膜上皮细胞癌或畸胎瘤。医源性给予过多的人绒毛膜促性腺激素也可使睾丸间质细胞分泌过多的雄激素，从而导致性早熟。因为这些病因并不能形成像正常垂体那样有规律性有比例地释放促性腺激素，因此一般不能形成完善的生精或排卵功能。内源性性激素过多所致性早熟其中，先天性肾上腺皮质增生症引起睾酮及其前体脱氢异雄酮和雄烯二酮等分泌过多是男孩最常见的引起假性性早熟的病因，也是女孩异性性早熟的常见病因。其他病因还包括肾上腺皮质肿瘤、睾丸间质细胞肿瘤或增生、女性卵巢颗粒细胞肿瘤或增生也是导致假性性早熟的重要原因。外源性性激素过多所致性早熟以雌激素引起者多见。儿童误服避孕药、较长期服用含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等的食品或外用含有雌激素的物品。哺乳期妇女服用雌激素可通过乳汁进入婴儿体内，大量服用可引起婴儿假性性早熟。McCune-Albright综合征又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP0家族性男性限性性早熟本病是由于LH受体激活突变所致，呈家族性。患儿2~3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。原发性甲状腺功能减退症本病继发CPP：甲减时，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素（TRH）增加，由于分泌TSH的细胞与分泌催乳素、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH.FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲减时升高的TSH可产生类FSH样作用。患儿临床出现性早熟的表现，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。（三）部分性性早熟患者仅有单个第二性征出现，并无真正的性发育和性成熟，往往呈自限性。乳房早现（precociousthelarche）患者在8岁以前出现乳房发育，多为双侧，持续时间长短不一，但无乳头及其他第二性征发育的表现。其原因可能是青春期前雌激素一过性分泌增加，或乳房组织对雌激素的敏感性升高。阴毛早现（precociouspubarche）女性为男性的3倍。患者过早出现腋毛、阴毛，并持续存在，但无乳房及其他第二性征发育。骨龄可高于同龄儿童，血浆脱氢表雄酮及尿17-酮类固醇可升高。发生机制可能与肾上腺皮质功能提早发育或性毛毛囊对脱氢表雄酮过度敏感有关。【诊断】诊断基本步骤包括：①确定存在提早出现的第二性征发育；②判断性早熟属于中枢性还是外周性；③寻找病因。性早熟的诊断要点：仔细询问患儿的病史。了解患儿是否接触可能含有性激素的食物、化妆品及药物。详细的全身体格检查，测定患儿身高、骨龄及乳腺、睾丸大小等。GnRH激发试验是诊断CPP的“金标准”，但临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断，在结果评估的过程中应注意以下问题：①激发药物：激发试验应用的药物为GnRH，所用剂量为2.5"g/（kg•次），最大剂量100p，go促性腺激素释放激素类似物（gonadotropinreleasinghormoneanalogs，GnRHa）激发作用比天然GnRH强数十倍，一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据。②检测方法：应用不同的方法检测时，诊断临界值不同。免疫荧光法（IFMA），LH峰值〉9.6U/L（男性）或＞6.9U/L（女性）；免疫化学发光法（ICMA），LH峰值25.0U/L均提示性腺轴启动。不同的检测方法，不宜采用同一临界值进行结果评判，有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值＞10.6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LH峰值A5.0U/Lo单纯以LH峰值/FSH峰值＞0.6作为诊断指标，易造成误诊。④在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。B超或CT检查CPP女孩B超上可见子宫发育提前，卵巢容积及各径线值明显增大，卵巢容积＞lml，并可见多个直径＞4mm的卵泡；子宫长、宽、厚稍大于正常同龄女孩。男孩则睾丸容积＞4ml，并随病程延长进行性增大。怀疑肾上腺肿瘤时可采用薄层增强CT检查。假性性早熟女孩卵巢纵横径及容积较正常轻度增大或无显著性改变，子宫可较正常同龄人增大，男孩睾丸除占位病变外通常无增大。头颅MRI检查如果有明确的神经系统的症状或怀疑真性性早熟，应进行头颅MRI检查。有些早期的颅内病变，可以首先表现为性早熟，而无神经系统表现。只有在排除了中枢神经系统器质性病变后，才能将真性性早熟诊断为特发性性早熟。【治疗】因为性早熟是一种多因素引起的临床综合征，所以应进行针对病因和性早熟的治疗。（一）中枢神经系统疾病所致CPP应积极治疗原发病，因颅内肿瘤引起者应尽早手术，如肿瘤不能手术者可给予放射治疗。（一）促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的应用ICPP应该尽早治疗，以抑制性征发育、防止身高过低及可能伴有的情感障碍，进行必要的性教育以防止过早发生性行为。药物具有减少垂体促性腺激素的分泌或阻断外周性激素的作用OGnRH类似物是当前主要的治疗选择。GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或D-亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林（triptorelin）、亮丙瑞林（leuprorelin）、布舍瑞林（buserelin）、戈舍瑞林（goserelin）和组氨瑞林（histrelin）等几种药物，其药效是天然GnRH的15~200倍。制剂有3.75mg的缓释剂（每4周肌内注射或皮下注射）JI.25mg的长效缓释剂（每3个月注射1次）等。国内以3.75mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与腺垂体促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH—过性释放增多（“点火效应”），继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。在使用GnRHa治疗时，应掌握其指征，以改善成年身高为目的的治疗指征有：①骨龄大于年龄2岁以上，但女孩骨龄W11.5岁，男孩骨龄W12.5岁者；②预测成年身高，女孩＜150cm，男孩＜160cm；③或以骨龄判断的身高SDS＜-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）；④发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。不需要治疗的指征：①性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显著；②骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成人身高不受损者。对于暂不需要治疗者需要进行定期复查和评估，调整治疗方案。治疗剂量：国内推荐缓释剂首剂3.75mg，此后剂量为80~100»g/（kg•4周），或采用通常剂量3.75mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同。曲普瑞林的给药剂量为60~160p.g/（kg-4周）；亮丙瑞林的治疗剂量为30~180^（kg•4周）。治疗监测：GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分（HtSDS）、激素水平等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况。诊断明确而暂不需要特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男性睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状。停药时机：取决于治疗目的，以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12-13岁（女性12岁，男性13岁）□停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望，医师需进行谨慎评估。GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量及性发育与同龄人同期发育的需求。药物不良反应少见，包括局部或全身过敏、注射部位深部脓肿等。对病程较长、子宫已显著增大的患儿，在刚开始注射1~2针时会出现阴道出血，大多经数天至十数天会自行停止。对于生长减速、体重增加、pocs、骨密度减低等潜在影响需要定期随访处理。（三） 假性性早熟不同的病因，采取不同的措施。如停止使用可能引起性早熟的含外源性性激素的物品；先天性肾上腺皮质增生症引起的性早熟可用糖皮质激素治疗；对肿瘤引起者应尽早手术，颅内肿瘤不能手术者可给予放射治疗。芳香化酶抑制剂（来曲輕）和选择性雌激素受体抑制剂可用于女性外周性性早熟（尤其是McCune-Albright综合征）。（四） 部分性征早熟主要进行心理治疗，对患儿及其父母给予解释，以解除精神的压力，不需要药物治疗。推荐阅读中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识[J].中华儿科杂志，2015，53（6）；412-418，KHANL.Puberty：onsetandprogression]J].PediatrAnn，2019，48（4）：el41-el45.[46，XYDSD](-)性腺(睾丸)发育异常完全或部分性XY性腺发育不全完全性XY性腺发育不全：又称作Swyer综合征，患者表现型为女性，46，XY性染色体核型，与SRy、S0X9、SF/、W77、刃仍等基因缺陷或S0X9增强子区的拷贝数变异等有关。在胚胎发育早期，未分泌睾酮和副中肾管抑制因子，副中肾管发育为输卵管、子宫与阴道上段，外生殖器无雄激素作用而发育为女性外阴。临床表现为生长智力正常，原发闭经，青春期无女性第二性征发育，阴毛、腋毛无或稀少，