甲状腺功能亢进症诊疗指南(2023年实践版)

甲状腺功能亢进症诊疗指南（实践版-2023年）定义甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）指甲状腺腺体不适当地持续合成和分泌过多甲状腺激素而引起的内分泌疾病，简称甲亢。甲状腺毒症（thyrotoxicosis）是指任何原因导致血液循环中甲状腺激素过多的一组临床综合征，甲亢是其病因之一，临床上，需要与非甲亢性甲状腺毒症鉴别。后者甲状腺腺体并无功能亢进，是由于摄入过量外源性甲状腺激素或甲状腺炎症破坏甲状腺滤泡，导致甲状腺激素释放至血液增多等病因所致，产生一过性甲亢。分类按照发病部位和病因可分为原发性甲亢和中枢性甲亢。原发性甲亢自身免疫性甲亢——Graves病（毒性弥漫性甲状腺肿）多结节性毒性甲状腺肿甲状腺自主高功能腺瘤碘甲亢中枢性甲亢又称为垂体性甲亢，是由于垂体促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）腺瘤分泌过多TSH所致甲亢。分类按照甲亢程度可分为临床甲亢和亚临床甲亢。临床甲亢的甲状腺功能特点是血清TSH降低，总甲状腺素（totalthroxine，TT4）、游离甲状腺素（freethroxine，FT4）、总三碘甲状腺原氨酸（totaltriiodothyronine，TT3）、游离三碘甲状腺原氨酸（freetriiodothyronine，FT3）升高；亚临床甲亢仅血清TSH降低，甲状腺激素水平正常。流行病学甲亢患病率受调查人群的年龄、性别、种族等因素影响而存在差异。甲亢类型中以Graves病最为常见，其发病特点是女性患病率高于男性，高发年龄为30~60岁，但也可以发生在任何年龄段。我国尚缺乏全国性调查资料，2010年我国10个城市甲状腺疾病患病率调查，共抽样15008名居民（年龄≥15岁），以TSH<0.27mIU/L为诊断切点，甲亢、亚临床甲亢和Graves病患病率分别为0.89%、0.72%和0.61%。识别甲亢患者以代谢亢进和神经、循环、消化等系统兴奋性增高为主要临床表现。（1）高代谢症候群：是最常见的临床表现，包括乏力、怕热、多汗、皮肤温暖、潮湿、低热、体重下降等。（2）神经系统：易激惹、失眠、紧张、焦虑、烦躁、常常注意力不集中。伸舌或双手平举可见细震颤、腱反射活跃。（3）眼部表现：分为两种类型，一类为非浸润性（单纯性）突眼，病因与甲状腺毒症所致的交感神经兴奋性增高有关，眼球轻度突出，可见眼裂增宽、瞬目减少等眼征识别（4）甲状腺：Graves病患者甲状腺多呈弥漫性肿大，质地软或坚韧，无压痛，上、下极可触及震颤，闻及血管杂音。结节性毒性甲状腺肿患者可触及甲状腺结节性肿大。甲状腺自主性高功能腺瘤患者可扪及孤立结节。（5）心血管系统：患者感心悸、气促、活动后加剧。心率增快、心尖部第一心音亢进、可闻及收缩期杂音；心律失常以房性期前收缩为最常见，也可见室性或交界性期前收缩、阵发性或持续性心房颤动。严重者可发生心肌缺血、心脏增大、心力衰竭。识别（6）消化系统：常表现为食欲亢进、大便次数增多或腹泻、肠鸣音活跃。少数患者可出现恶心、呕吐等症状，或出现转氨酶升高、黄疸等肝功能异常表现。（7）血液系统：部分患者有轻度贫血，外周血白细胞和血小板计数可有轻度降低。识别（8）胫前黏液性水肿：是Graves病的特征性皮肤表现，发生率大约为5%。常见于胫骨前下1/3部位，皮损多为对称性，早期皮肤增厚、变粗、毛囊角化，可见广泛大小不等的红褐色或暗紫色突起不平的斑块或结节，后期皮肤如橘皮或树皮样，可伴继发性感染和色素沉着。（9）内分泌系统：女性常表现为月经量减少、周期延长，甚至闭经。男性可出现乳房发育、阳痿等症状。由于骨代谢转换加速，可引起低骨量或骨质疏松症。实验室检查（2）甲状腺自身抗体：①TRAb测定：Graves病患者TRAb阳性率达80%~100%，多呈高滴度阳性，对诊断、判断病情活动及评价停药时机有一定意义，并且是预测复发的最重要指标，但无法区分TSAb和TSBAb。②甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）测定：Graves病患者可见TPOAb、TgAb阳性；如同时存在桥本甲状腺炎，TPOAb、TgAb多呈高滴度阳性。实验室检查（1）甲状腺功能评估指标：①TSH测定：临床甲亢、亚临床甲亢和非甲亢性甲状腺毒症患者TSH均低于正常值下限。②甲状腺激素测定：在一般情况下，临床甲亢患者血清TT3、FT3、TT4、FT4均升高，T3型甲亢仅TT3、FT3升高，亚临床甲亢患者甲状腺激素水平正常。由于血清中TT4和TT3主要与甲状腺球蛋白结合，所以TT4和TT3测定受甲状腺球蛋白水平的影响。妊娠、病毒性肝炎等可使甲状腺球蛋白水平升高、血清TT4和TT3水平升高。反之，低蛋白血症、应用糖皮质激素等可使甲状腺球蛋白水平下降，血清TT4和TT3水平下降。影像学检查（1）超声检查：Graves病患者甲状腺弥漫性或局灶性回声减低，在回声减低处，血流信号明显增加，呈"火海征"。甲状腺上动脉和腺体内动脉流速增快、阻力减低。甲状腺自主高功能腺瘤患者的甲状腺结节体积一般>2.5cm，边缘清楚，结节内血流丰富。（2）131I摄取率：用于鉴别甲亢（碘甲亢除外）和非甲亢性甲状腺毒症。Graves病患者131I摄取率升高、多有高峰前移。多结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤患者131I摄取率升高或正常。碘甲亢和非甲亢性甲状腺毒症患者131I摄取率正常或降低。诊断1．甲亢诊断标准：（1）高代谢症状和体征。（2）甲状腺肿大。（3）血清甲状腺激素水平升高，TSH水平降低。具备以上3项，并除外非甲亢性甲状腺毒症，甲亢诊断即可成立。注意部分不典型甲亢患者可以表现为单一系统首发突出症状，如心房颤动、腹泻、低钾性周期性麻痹等。淡漠型甲亢患者高代谢症状可以不明显。少数患者可以无甲状腺肿大。诊断诊断2．Graves病诊断标准：（1）甲亢诊断成立。（2）甲状腺弥漫性肿大（触诊和超声检查证实）。（3）眼球突出和其他浸润性眼征。（4）胫前黏液性水肿。（5）TRAb、TPOAb阳性在以上标准中，（1）、（2）项为诊断必备条件，（3）~（5）项为诊断辅助条件。诊断治疗1．一般治疗：低碘饮食，戒烟，注意补充足够的热量和营养，包括蛋白质、B族维生素等。平时不宜喝浓茶、咖啡等刺激性饮料，如出汗多，应保证水分摄入。适当休息，避免情绪激动、感染、过度劳累等，如烦躁不安或失眠较重者可给予地西泮类镇静剂。治疗（1）适应证：①轻、中度病情。②甲状腺轻、中度肿大。③孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者。④手术前和131I治疗前的准备。⑤手术后复发且不适宜131I治疗者。⑥中至重度活动的甲亢突眼患者。（2）禁忌证：外周血白细胞计数<3.0×109/L或对该类药物有过敏反应，以及其他不良反应的甲亢患者。2．ATD治疗：治疗疗程：分3个阶段：初始阶段、减量阶段、维持阶段。①初始阶段：MMI起始剂量为20~40mg/d，每天1次或2次口服。起始剂量也可参照患者的FT4水平：如超过正常值上限（upperlimitofnormal，ULN）1.0~1.5倍：5~10mg/d；1.5~2.0倍：10~20mg/d；2.0~3.0倍：30~40mg/d。PTU起始剂量为300mg/d，视病情轻重150~400mg/d，最大量600mg/d，分次口服。用药后需要等待甲状腺存储的甲状腺激素消耗，一般在服药2~3周后临床症状减轻，4~6周后代谢状态可以恢复正常，故应在用药4周后复查甲状腺功能以评估治疗效果。2．ATD治疗：治疗②减量阶段：当症状好转、甲状腺功能接近正常时可逐步减少药物用量。在减量过程中，每2~4周随访1次，每次减少MMI5mg或者PTU50mg，不宜减量过快，此阶段约需2~3个月。每次随访要监测患者的代谢状况以及检测甲状腺功能，尽量维持甲状腺功能的正常和稳定。如果减量后病情有反复，则需要重新增加剂量并维持一段时间。治疗③维持阶段：MMI5~10mg/d，PTU50~100mg/d，视病情调整剂量，一些患者只需要更少的ATD剂量即可维持正常的甲状腺功能，每2个月复查甲功，为期1~2年。个别患者需要延长维持治疗疗程。注意：初始及减量阶段不主张联用左甲状腺素（L-T4），维持期可联用L-T4维持正常的甲状腺功能。治疗不良反应及处理：ATD的优点是简便、安全、有效，但在治疗过程中需警惕不良反应发生。所有患者在治疗前后均应监测血常规、肝功能等指标，并告知其ATD的不良反应。治疗①肝功能受损：甲亢本身可引起轻度肝功能异常，转氨酶升高通常<2倍ULN，且随着甲亢治疗好转而恢复正常，故应在用药前检查基础肝功能，以区别是否为药物的不良反应。如基线转氨酶>3~5倍ULN，避免使用ATD治疗，进一步检查肝功能异常的原因，接受相应治疗，并根据病情决定下一步治疗方案。基线合并肝功能异常者建议慎用PTU。起始ATD治疗后每2~4周检测肝功能，如果患者在服用ATD后发生肝功能异常或肝功能异常加重，应考虑为ATD的不良反应。如转氨酶持续上升或转氨酶>3倍ULN，需考虑停药。PTU主要为肝细胞损伤，约8.3%的患者转氨酶高于3倍ULN，偶见致命的暴发性肝细胞损伤和肝衰竭；MMI肝细胞损伤极为罕见，主要为胆汁淤积症。治疗②外周血白细胞减少：由于Graves病本身也可引起白细胞减少，因此在治疗前应进行血常规检测，如白细胞计数持续<3.0×109/L，不宜起始ATD治疗。约0.3%的患者会出现白细胞减少，多发生于初治1~3个月内，故治疗初期应每1~2周检查1次血常规。如在用药后白细胞出现逐步下降趋势，一般<3.0×109/L，立刻终止用药。用药期间嘱患者如出现咽痛、发热应及时就诊，谨防粒细胞缺乏症发生，重者可危及生命。如在使用MMI或PTU过程中出现粒细胞缺乏症或其他严重不良反应，不建议更换另一种ATD，因为两种药物的不良反应风险可能存在交叉。治疗③过敏性皮疹：发生率为1%~5%。如为轻微、散在的皮疹可考虑联用抗组胺药物治疗。如治疗效果不佳或进一步加重应考虑停ATD，改为131I或手术治疗。如131I或手术治疗不可行，可考虑在密切监测皮肤状况的前提下改用另一种ATD。如有剥脱性皮炎等严重的皮肤过敏反应，应立即停药，亦不能更换另一种ATD。治疗停药指征和复发：甲状腺功能正常、疗程足够、TRAb阴性可以考虑停药。推荐在停ATD前检测TRAb水平。甲亢缓解的定义是停药1年，仍能维持甲状腺功能正常。ATD停药后甲亢复发率约为50%。研究发现，轻中度病情、甲状腺体积较小、TRAb转阴性、小剂量ATD即能长期维持正常甲状腺功能的患者治疗缓解率高，复发率低；其他有益因素还包括：适应证选择恰当、治疗合理、疗程足够、管理良好等。治疗3．β受体阻滞剂：该类药物通过阻断靶器官的交感神经肾上腺能受体的活性，达到抑制儿茶酚胺升高的作用，改善烦躁、怕热、多汗、心动过速、肌肉震颤等症状。另外，还能抑制外周组织T4转换为T3，阻断甲状腺激素对心肌的直接作用。治疗3．β受体阻滞剂：老年患者、静息心率>90次/min或合并心血管疾病的患者均可应用该类药物。首选β1、β2受体阻滞剂盐酸普萘洛尔，10~40mg/d，每6~8小时口服1次，支气管哮喘或喘息型支气管炎患者禁用。此时可用选择性