经验性抗菌药物治疗的临床应用课件

经验性抗菌药物治疗的原则与策略2024/4/181抗感染治疗的昨天今天与明天

●

20世纪40年代抗生素的问世,开创了抗感染治疗的新纪元●

半个世纪后的今天，抗感染治疗没有变得越来越简单而是恰恰相反，人类抗感染治疗面临新的和更为严重的挑战2024/4/1822011年世界卫生日主题

抵御耐药性—

今天不采取行动，明天就无药可用全球重视抗菌药的合理应用2024/4/183卫生部领导重视抗菌药合理应用2011年2月，全国医疗管理工作会议上，卫生部副部长马晓伟指出要综合治理抗菌药不合理应用问题，决定在全国进行“抗菌药物应用专项治理行动”2011年4月7日，在北京举行的世界卫生日主题活动上，卫生部副部长马晓伟表示，卫生部将采取系列措施加强抗菌药物临床应用管理，减少抗菌药物不合理使用

成立“卫生部合理用药专家委员会”，起草《医疗机构抗菌药物管理办法》2011.5.6卫生部召开“全国抗菌药物临床应用专项整治活动视频会议”2024/4/1842024/4/18GONGLU5医院感染与细菌耐药●抗菌药物治疗越来越多的失败主要来自于细菌耐药●细菌耐药主要来自于医院感染●

控制医院感染、合理应用抗菌药物是减缓细菌耐药的重要环节2024/4/1852024/4/18GONGLU6细菌耐药的产生与传播●细菌耐药特性:

天然耐药\获得性耐药●

抗生素选择性压力:过度的处方

抗生素过度使用与滥用

不良的依赖

无控制的出售

●

细菌耐药性转移:卫生环境、医院的卫生学

●

耐药菌发展趋势:敏感----耐药

低浓度耐药--高浓度耐药单一耐药----多重耐药2024/4/186阻断细菌耐药性的“恶性循环”感染合理治疗临床治愈细菌消除不合理

治疗细菌未消除传播选择耐药菌耐药性

增加减少医院感染发生率提高诊断与治疗的正确性合理正确的使用抗菌药物阻止耐药菌株的播散2024/4/187

感染----治疗感染性疾病的诊断仍然是一个难题病原学诊断是最重要的依据但是临床经常是没有病原学之前就开始治疗

----经验性抗菌药物治疗推断病原体--迫不得已，但是非常重要推断感染部位--同样重要

诊断2024/4/1882024/4/1892024/4/18GONGLU10感染性疾病的诊断与治疗的难点未能明确诊断的“感染”

－－是感染性疾病吗？－－感染部位？－－感染的病原体？确定的感染性疾病－－耐药病原体的感染－－特殊病原体的感染－－特殊部位的感染－－体内装置相关性感染－－••••••

难治性感染2024/4/1810无菌组织/体液/血液中

发现致病微生物

+

临床表现

感染病诊断的金标准2024/4/18112024/4/18GONGLU12病原学诊断中存在的问题不重视，送检率低标本采集不规范实验室设备和技术落后，观念陈旧临床与实验室缺少沟通临床医师不会分析细菌培养和药敏报告不能区分定植与感染有价值的标本、（培养vs涂片）结合临床表现、组织病理学2024/4/18GONGLU13应初步判定是否为感染分析感染的部位（根据患者临床表现及相关检查）估计感染的病原体（细菌、真菌、病毒？）判断是社区获得性感染、还是医院感染判断是免疫功能正常、还是免疫功能低下者根据患者的年龄、是否有基础病根据本地区和本医院的致病菌流行及耐药情况应在使用抗菌药物之前送各种体液及分泌物进行细菌培养确定最佳治疗方案：剂量、间隔、疗程、投药方式经验性抗菌药物治疗的原则2024/4/1813抗菌药物合理应用基本原则2024/4/18142024/4/18GONGLU15抗菌药物合理应用基本原则各医疗机构应严格管理抗菌药物的使用，制定抗菌药物合理应用管理规定，实行抗菌药物分线使用，根据各级医院具体情况，保留一定数量可供选用的药物，并有计划地对同类或同代药物轮换使用，将药物合理应用纳入医院质量管理，定期进行临床考核。非细菌性感染不用抗菌药物，逐步降低无指征应用抗菌药物的比例必备的细菌培养、鉴定与药敏测定常规，在使用抗菌药物治疗前，应先送临床标本。当结果未出来且病情不允许耽误的情况下，在临床诊断的基础上预测可能致病原的种类，进行规范的经验治疗；一旦获得培养结果，则应参考药敏结果与临床情况调整用药方案在应用抗菌药物时必须做出感染性疾病的初步诊断在应用抗菌药物前必须先进性细菌培养与药敏必须对回报的细菌培养与药敏结果进行分析2024/4/18152024/4/18GONGLU16抗菌药物合理应用基本原则药物更替一般应观察72小时，重症一般观察48小时一般感染疾患的疗程：症状体征明显好转或消失后3-4天，特殊感染按特定疗程严格防止不合理的预防用药严格掌握联合用药的指征和原则，以期达到协同抗菌的效果和减少耐药菌的产生在应用抗菌药物治疗时，应注意与同时使用的其他药物之间的相互作用必须在病程记录描述及分析更换抗菌药物的理由如延长应用抗菌药物必须在病程记录中申明理由联合应用抗菌药物必须在病程记录中申明理由2024/4/18162024/4/18GONGLU17抗菌药物合理应用基本原则

选择抗菌药物应从以下几方面考虑：1.

药物的有效性：参考药物的抗菌谱、药代动力学、药效学特点及药敏结果，选择对具体致病原疗效最好的品种2.药物的毒副反应3.本地区和本医院细菌耐药状况：选用致病原敏感的抗菌药物4.选用药物应以疗效相当中的窄谱、安全、价廉者优先；5.其他尚应考虑病情严重程度、感染发展规律及其与基础病关系，机体生理病理、免疫功能状态，药物的相互作用等。6.给药途径：应根据感染的严重程度决定给药途径，尽量选用口服给药。2024/4/18172024/4/18GONGLU18抗菌药物合理应用基本原则对接受抗菌药物治疗的病人，应密切观察药物的毒副作用，并采取必要的预防措施，对较长时间使用抗菌药物的病人，要重视细菌动态变化和药敏试验结果，防止菌群失调和细菌耐药性的产生对病情复杂难治性感染的病人使用抗菌药物，应组织有关人员进行重点会诊讨论以提高治疗效果药敏试验按卫生部要求进行质量控制，并需监测耐甲氧西林/苯唑西林葡萄球菌（MRS）、对（去甲）万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌(VISA)、耐（去甲）万古霉素肠球菌（VRE）和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等，有条件者应开展细菌产生的超广谱酶（ESBLs）、I型β-内酰氨酶(AmpC酶)等的监测2024/4/18182024/4/18GONGLU19抗菌药物合理应用基本原则各医疗单位应根据当地和本单位病原菌变迁，耐药现状与抗菌药物品种应用情况，进行抗菌药物应用品种的干预，包括限用、暂停用及轮换等有计划性的保护措施抗菌药物治疗的同时不可忽视必要的综合治疗。制定抗菌药物治疗方案时应注重药物的成本-效果比2024/4/1819

抗菌药物预防性应用原则2024/4/18202024/4/18GONGLU21抗菌药物预防应用的原则抗菌药物预防应用必须充分权衡感染发生的可能性、药物预防的效果、是否会诱导耐药菌的产生、二重感染及不良反应和价格等因素后决定是否采用；抗菌药物的预防应用仅适用于少数经临床实践证明确有效果者。预防用药的目的在于防止一、二种细菌引起的感染，不能盲目地联合广谱抗菌药或多种药物预防多种细菌感染，反而有可能引起高度耐药菌感染而更难以控制。仅适用于对有可能短期内起到预防效果的情况，一般不宜长期应用抗菌药物预防感染,如原发病可以治愈或缓解预防可能有效，反之尽量不用或少用。2024/4/18212024/4/18GONGLU22抗菌药物预防应用的原则已明确为单纯性病毒感染者不需预防应用抗菌药物清洁手术时间较短者尽量不用抗菌药物。在预防应用抗菌药物的同时，必须重视无菌技术、手术技巧、消毒隔离、病人营养支持、环境卫生等诸多因素。消化道局部去污染选药条件：口服不吸收；肠道浓度高，且受肠内容物影响小；对致病菌及易移位的革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌有强大杀菌作用，如新霉素、红霉素和制霉菌素。2024/4/1822

抗菌药物联合应用的原则2024/4/18232024/4/18GONGLU24抗菌药物联合应用的原则多数细菌性感染只需用一种抗菌药物治疗，联合用药只适用于少数情况一般用二联即可，三联、四联并无必要，徒然增加不良反联合用药中至少一种对病原菌具良好抗菌活性，细菌对另一种也非高度耐药者2024/4/18242024/4/18GONGLU25抗菌药物联合应用的原则

联合用药的指征1.致病菌不明的严重感染2.单一药物不能有效控制的严重感染（如败血症、感染性心内膜炎等）或混合感染3.单一药物不能有效控制的多重耐药菌株感染

4.为产生协同作用使单药剂量减小以降低药物的毒副作用5.需长期用药治疗的疾病为防止细菌产生耐药性，如结核2024/4/1825正确合理

选择应用抗菌药物2024/4/18262024/4/18GONGLU27掌握每一种抗菌药物的特性正确评价每一个临床应用的抗菌药物包括最新的抗菌药物熟悉每一抗菌药物的抗菌活性不是最新的更好，也不是最贵的就更好抗菌药物的PK/PD－组织穿透性细菌的耐药性－参考细菌流行病学资料/依靠当地资料安全性－掌握药物的毒副作用和特殊人群用药费用/效益－因治疗失败或副作用导致重新治疗费用更高

有效、安全、经济2024/4/18GONGLU28抗菌药物的分类

青霉素类头孢菌素类

β-内酰胺类------单环菌素类抗生素-----------氨基糖苷类头霉素类大环内酯类碳青霉烯类四环素类酶抑制剂类抗菌药---利福霉素类糖肽类合成抗细菌药------喹诺酮类合成抗菌药-------

合成真菌药---------氟康唑青霉素类抗生素2024/4/1829青霉素类的抗菌谱

不产酶产酶肠球菌大肠流感绿脓沙雷

G+菌G+菌沙志贺奇不动杆菌青霉素G+++－

±±－耐酶青+++++－－－氨苄青++－++++－脲基青++－++++++++

2024/4/1830β一内酰胺/β一内酰胺酶抑制剂氨苄西林/舒巴坦优立新阿莫西林/克拉維酸安美汀替卡西林/克拉維酸特美汀头孢派酮/舒巴坦舒普深哌拉西林/他唑巴坦特治星2024/4/1831头孢菌素类抗生素2024/4/1832各代头孢菌素作用比较

第一代

第二代

第三代

G+菌十十十十十十

G-菌十十十十十十

绿脓杆菌

一一十/十十厌氧菌一

±

十肠球菌一一一酶稳定性一十十十透过血脑屏障一±

十肾毒性十十十±

2024/4/1833头霉烯类抗生素一代头霉素C二代头孢西叮、头孢美唑、头孢替坦三代头孢拉宗、头孢眯诺、拉氧头孢氟氧头孢2024/4/1834碳青霉烯类抗生素

肾肽霉抑制剂 复方名称 亚胺培南西司他丁（1：1）

Tienem帕尼培南倍他咪隆（1：1）Carbenim美罗培南对肾去氢肽酶-1稳定Meopenem比阿培南对肾去氢肽酶-1稳定Biapenem

厄他培南对肾去氢肽酶-1稳定Ertapenem

2024/4/1835碳青霉烯类抗生素的特点抗菌谱极广，抗菌活性极强，对G+菌、G－菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性；对β-内酰胺酶极稳定，是目前治疗产超广谱β-内酰胺酶和AmpC酶菌最有效的抗生素；有一定的肾毒性和中枢神经毒性；由于抗菌谱超广，临床应用易造成菌群失调；对对某些非发酵菌可能耐药如嗜麦芽窄食单孢菌、洋葱假单孢菌耐药；2024/4/1836

大环内脂类抗生素的分类

2024/4/1837大环内脂类抗生素特点为抑菌剂，不适合治疗严重感染；碱性环境中抗菌活性强；对胃酸不稳定；组织浓度高于血浓度；主要经胆汁排泄，不透血脑屏障；相对毒性低，变态反应发生少；不同品种之间有交叉耐药。2024/4/1838氨基苷类抗生素的临床应用用于敏感需氧革兰氏阴性杆菌所至的全身感染；联合其他抗菌药物治疗尚未查明的严重感染，最常与β-内酰胺类抗生素联合使用；与抗绿脓β-内酰胺类抗生素联合应用治疗绿脓杆菌感染；与青霉素类、万古霉素联合应用治疗肠球菌属的感染（心内膜炎）与其他药物联合用于治疗产ESBLs菌的治疗；用于某些机会感染的治疗，如嗜麦芽窄食单胞菌感染2024/4/1839喹诺酮类抗菌药的分代

（1997年V.Audriole在ICAAC中提出的另一种分代方案）

2024/4/1840多肽类抗生素

万古霉素与替考拉宁此类药对各种G+球菌和G+杆菌具有强大的抗菌活性，主要用于MRSA、MRCNS及肠球菌的治疗；属块效杀菌剂，作用于细胞壁抑制细胞壁蛋白质的合成，体外或体内细菌对本品不易产生耐药性主要不良反应为耳、肾毒性和变态反应—红人综合症

替代药物：利奈唑胺、替加环素、达托霉素2024/4/1841

不仅要熟悉掌握每一个药物的作用原理及抗菌活性更要熟悉了解每个药物的药动学及药效学2024/4/18422024/4/18GONGLU43最低抑菌浓度概念(MinimumInhibitoryConcentration)抑制细菌过夜生长所需的最低抗生素浓度是最常用的体外抗菌活性评价指标。MIC在含有1mg/L和0.5mg/L青霉素的培养基中分别接种一株葡萄球菌，培养过夜，如果细菌在含0.5mg/L青霉素的培养基上生长；而在含1mg/L青霉素的培养基上不生长，就认为青霉素对该葡萄球菌的MIC为1mg/L。2024/4/1843MIC=4.0µg/mL0.25

µg/mL0.5

µg/mL1.0

µg/mL2.0

µg/mL4.0

µg/mL8.0

µg/mL16

µg/mL每一试管中接种入一已知细菌抗菌素的浓度上升根据MIC确定抗菌药物效能2024/4/1844

药代动力学●吸收、分布--生物利用度

●代谢、排泄--半衰期●血药浓度峰浓度、谷浓度●Cmax、AUC制定完整的治疗方案给药剂量给药途径给药次数/间隔治疗疗程特殊情况给药药物的毒性2024/4/1845体内抗菌活性体外抗菌活性只是抗菌药疗效的预测，真正的临床效果还受抗菌药体内代谢过程的影响体内活性浓度依赖的抗菌药时间依赖的抗菌药氟喹诺酮类氨基糖苷类链阳性菌素四环素类Β内酰胺类大环内酯类克林霉素肟唑烷酮类浓度超过MBC时杀菌速度和杀菌量与剂量（AUC或药物峰浓度）成正比

药物浓度超过MIC时杀菌速度与药物剂量无关与药物浓度超过MIC的时间有关2024/4/1846PK/PD药时曲线与抗菌作用模式抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图2024/4/1847MIC血药浓度维持时间

2024/4/1848‘高于MIC的时间’

随细菌耐药性的变化而变化血清游离抗生素

的浓度‘高于MIC

的时间’‘高于MIC

的时间’时间时间血清游离抗生素

的浓度MICMIC2024/4/1849经验性抗菌药物治疗时

病原体的推断2024/4/1850根据病原菌选择抗菌药物G+菌葡萄球菌链球菌肠球菌厌氧菌梭状芽孢杆菌脆弱类杆菌真菌酵母菌（念珠菌）霉菌（曲霉菌）G-菌大肠杆菌肺炎杆菌绿脓杆菌不动杆菌G-菌志贺氏菌沙门氏菌流感杆菌2024/4/18512024/4/18GONGLU52熟悉不同部位感染的病原菌与病原体有关的感染分类社区获得性感染

--传染性疾病医院获得性感染

--耐药性细菌、多重耐药菌免疫功能低下患者感染

--机会性感染2024/4/1853CAP、HAP的发病时间和病原体构成48h≤HAP早期<5天肺炎链球菌流感嗜血杆菌HAP中期≥5天HAP晚期MSSAorMRSA肠杆菌属肺炎克雷伯菌,大肠杆菌绿脓杆菌不动杆菌属嗜麦芽窄食假单胞菌35101520CAP<48h主要致病菌多为非多重耐药菌，预后好肺炎支原体G＋菌为主,G－菌比例较早发性HAP低20入院时间（天）多为多重耐药菌株ATS.AmJRespir

CritCareMed.2005;171.388–41嗜肺军团菌2024/4/1854IDSA/SIS/ASM/SIDP

指南推荐腹腔感染的抗感染治疗轻中症感染(社区/医院早期）重症（医院中晚期）头孢菌素为基础头孢唑林或头孢呋新＋甲硝唑三代头孢＋甲硝唑碳青霉烯为基础厄他培南亚胺培南美罗培南喹诺酮为基础左氧,环丙,莫西＋甲硝唑*环丙+甲硝唑

-内酰胺/

-内酰胺酶抑制剂氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/他坐巴坦*

Ongoingtrialswithmoxifloxacinalonenoted2024/4/1855重症感染2024/4/1856ImportanceofAdequate

andAdequteAntimicrobialTreatmentAdequateantimicrobialtreatmentMortalityIncreasedDecreasedInadequateantimicrobialtreatmentOngoingbacterialproliferationandinflammationselectionofdrug-resistantmicroorganismsEwigetal,Thorax2002;57:3662024/4/1857重症与耐药、广谱与窄谱重症感染不一定是耐药菌感染，耐药菌感染可能是难治性感染但不一定是重症感染重症感染不一定都需要广谱抗菌药物也不一定都是最新和最贵的药物老的抗菌药物和窄谱抗菌药物不一定没有用途了解和掌握微生物学及抗菌药物学是抗感染治疗的基础2024/4/18582024/4/18GONGLU59哪些患者应接受起始积极的抗生素治疗严重感染重症医院获得性肺炎(HAP)呼吸机相关性肺炎(VAP)败血症或严重全身性感染（Sepsis)严重社区获得性肺炎严重的腹腔感染（复杂性腹腔感染）化脓性脑膜炎……2024/4/1859什么时候考虑广覆盖？病原体不明的危重症感染患者重症的定义：血流动力学障碍、氧和障碍、多器官功能障碍、生命体征不平稳免疫功能严重损伤的患者病原体不明的感染如何考虑覆盖的病原体

细菌：G＋菌、G－菌、厌氧菌、耐药菌；真菌：念珠菌、曲霉菌、隐球菌；其他病原微生物2024/4/18602024/4/18GONGLU61没有获得病原学诊断如何“降阶梯”结合临床，区别对待初始经验性治疗的评估与再评估评估既注重临床表现也应结合客观指标

培养结果、影像学、CRP、PCT、CPIS积分等治疗有效：可根据评估结果进行降阶梯或继续原方案治疗后再作评估治疗无效：重新评价：原方案覆盖不足、耐药、并发症、诊断错误分清原因，针对性处置，不要盲目“抗生素轮番大战”2024/4/1861耐药菌感染2024/4/18622024/4/18GONGLU63肠球菌属MRSAMRSE万古霉素VREVRSAVRSE使用增加G+球菌问题产ESBLs克雷白菌属大肠杆菌碳青霉烯类使用增加金属酶卡巴配能酶绿脓杆菌耐药不动杆菌耐药G-杆菌问题真菌感染过去10年抗生素应用变化所带来的严重的耐药问题2024/4/1863什么时候考虑耐药菌？过去的90天进行抗菌治疗医院内感染且住院5天或以上病人所在社区或医院的某些病原体对抗生素耐药率高

在医院进行过侵袭性操作免疫抑制性疾病或者接受过免疫抑制治疗2024/4/1864肠杆菌科细菌耐药ESBLs产ESBLs与AmpC的肠杆菌科细菌（克雷白菌属、大肠杆菌及阴沟肠杆菌等）---碳青霉烯类依然是强有力的药物KPC酶NDM-1----碳氢霉烯酶AmpC酶KPC酶?NDM-1酶?2024/4/1865200813597株肠杆菌科细菌耐药率和敏感率（%）百分比亚胺培南美罗培南厄他培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星头孢吡肟头孢他啶庆大霉素2024/4/18662024/4/18GONGLU67非发酵菌耐药膜孔通道缺失、泵激活、水解酶

能水解碳青霉烯类抗菌药物β-内酰胺酶A类获得性碳青霉烯水解酶（2f群）OXA23-27金属酶KPC酶?NDM-1?到目前为止没有一类（种）抗菌药物对非发酵菌具100%有效2024/4/1867682008非发酵菌的耐药率和敏感率（%）10319株2024/4/1868万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值

呈逐年上升趋势近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值≥1µg/mL**一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-38862024/4/1869VancomycinTherapeuticGuidelines

ASummaryofConsensusRecommendationsfromtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,theAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacistsMichaelJ.Rybak

et,al:CID2009:49(1August)•3252024/4/1870ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectious

DiseasesSocietyofAmerica

fortheTreatmentof

Methicillin-ResistantStaphylococcusAureus

InfectionsinAdultsandChildrenCatherineLiu,ArnoldBayer,SaraE.Cosgrove,RobertS.Daum,ScottK.Fridkin,8RachelJ.Gorwitz,SheldonL.Kaplan,AdolfW.Karchmer,DonaldP.Levine,BarbaraE.Murray,MichaelJ.Rybak,DavidA.Talan,andHenryF.Chambers

ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedJanuary4,20112024/4/1871TissuePenetration

Tissue/Serum(%)

61%~40%~20%Peritonealdialysisfluid

94%~40%~30%Muscle

104%77%Inflammatoryblisterfluid

415%1311%–17%ELF

70%~10%0%–18%CSF60%~50%–60%7%–13%Bone

Linezolid

Teicoplanin

Vancomycin

Tissue

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

2024/4/1872多重耐药细菌

抗菌药物治疗对策根据细菌菌药敏结果选用敏感抗菌药物进行规范治疗—足剂量、足疗程联合应用抗菌药物，以减缓耐药产生循环使用/多样化应用抗菌药物、合理控制三代头孢菌素及碳青霉烯类抗菌药物的使用抗菌药物PK/PD优化使用策略2024/4/1873免疫功能低下患者感染机会菌感染2024/4/18742024/4/18GONGLU75机会感染高危患者在增多AIDS人口老龄化自身免疫性疾病的增多恶性肿瘤和血液系统疾病患者生存期的延长器官移植技术的发展干细胞移植技术的发展与应用免疫