外周神经系统用药

外周神经系统传入神经（眼）传出神经运动神经植物神经交感神经和副交感神经外周神经系统用药第1页

植物神经主要支配心脏、血管、腺体与各种平滑肌活动，故又称为“内脏神经”。依据所释放递质不一样，能够分为胆碱能神经和肾上腺素能神经。外周神经系统用药第2页

肾上腺素能神经在调整血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很主要作用。肾上腺素能效应都以a-，b-受体为中介。外周神经系统用药第3页受体分布兴奋结果用途a-受体皮肤，粘膜，内脏和腺体a)引发血管、子宫收缩;b)外周阻力增加，血压升高a)止血b)升压、抗休克b1-受体心脏心肌兴奋，收缩力增加，心率加紧，排血量增加，血压增加心脏骤停(普通不用)b2-受体支气管支气管平滑肌松弛、扩张血管平喘、改进微循环外周神经系统用药第4页

第三节、拟肾上腺素药

指一类与肾上腺素能受体兴奋时作用相同药品，即激动剂(agonists)。经过兴奋交感神经而发挥作用，故又称拟交感神经药。多数分子都有邻苯二酚(儿茶酚)和有机胺两部分结构，又称为儿茶酚胺药（catacholamines）。

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依据肾上腺素受体激动剂对a-和b-受体不一样选择性，兴奋a-受体,用于升高血压和抗休克。兴奋b1-受体，用于强心和抗休克利尿。兴奋b2-受体，用于平喘，改进微循环，预防早产。外周神经系统用药第7页

1899年发觉肾上腺素(adrenaline)，又名副肾。系肾上腺髓质分泌主要激素。进而发觉去甲肾上腺素，当肾上腺素能神经兴奋时，末梢和髓质释放递质主要是NA。后者在体内经苯乙胺N-甲基转移酶作用甲基化生成Adr。以后又发觉了多巴胺(Dopamine)。三者对传出神经系统功效起着主要影响作用。

外周神经系统用药第8页交感神经节后神经元化学递质主要为去甲肾上腺素,生物合成有以下酶参加:酪氨酸羟化酶芳香族氨基酸脱羧酶多巴胺beta羟化酶。在N-甲基转移酶催化下形成肾上腺素。外周神经系统用药第9页外周神经系统用药第10页肾上腺素

性质：分子中存在邻苯二酚结构。遇空气氧化生成肾上腺红，进而成棕色聚合物。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可预防氧化，应避光和与空气接触。

本品用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘抢救。外周神经系统用药第11页外周神经系统用药第12页

肾上腺素能够兴奋a-和b-受体，用于休克和心脏骤停支气管哮喘抢救，阻止鼻黏膜和牙龈出血；易被消化液分解，不宜口服。成盐酸盐注射。外周神经系统用药第13页去甲肾上腺素能够兴奋a-受体,用于休克抗低血压；Dopamine兴奋多巴胺能受体和b1-受体，用于强心、利尿，惯用于休克治疗。其代谢路径反应了它们间关系(P79)。外周神经系统用药第14页拟肾上腺素药普通代谢过程拟肾上腺素药品代谢有相同性，以去甲肾上腺素为例，主要经单胺氧化酶(Monoamineoxidase，MAO)催化氧化，脱氨生成中间体醛化合物，还能够经儿茶酚O-甲基转移酶，COMT)催化得到中间体甲氧基化合物。代谢次序可能不一样，但最终产物是相同。外周神经系统用药第15页合成：生成肾上腺素酮外周神经系统用药第16页结构改造除adrenaline和norepinephrine外还有去氧肾上腺素（phenylephrine），间羟胺（metaraminol），和甲氧明（methoxamine）。结构很相近。药理作用均以激动alfa受体为主。血管收缩，血压升高，治疗休克。外周神经系统用药第17页外周神经系统用药第18页

多巴胺（dopamine）是肾上腺素和去甲肾上腺素生物前体，兴奋alfa和beta受体，对心脏beta1受体激动作用很强，所以，用于心功效不全和各种类型休克。它N取代物---多巴酚丁胺（dobutamine）亦是beta1受体激动剂。外周神经系统用药第19页外周神经系统用药第20页这些内源性生物胺均口服无效。以后又相继发觉了一些外源性类似物。如麻黄素(Ephedrine)：也称苯异丙胺类拟肾上腺素药，是这类药品研究另一个先导化合物。口服有效，时效长，易经过血脑屏障。

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麻黄碱(Ephedrine)是存在于麻黄等植物中一个生物碱，为肾上腺素受体激动剂，能兴奋α和β受体，与肾上腺素比较，激动作用弱而持久。因没有酚羟基，性质稳定，口服有效，有松弛平滑肌、收缩血管、升血压、兴奋中枢神经作用。用于支气管哮喘平喘、且效力持久，也用于低血压等治疗。现已合成各种麻黄碱衍生物。外周神经系统用药第22页

麻黄碱分子中有两个手性碳原子，β碳带有醇羟基，此醇羟基在激动剂与受体相互结合时是经过形成氢键而发挥作用，其立体特异性很高。四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R，2S)有显著活性。属R构型，左旋体。

外周神经系统用药第23页（-）-麻黄碱（1R，2S）（+）-麻黄碱（1S，2R）（-）-伪麻黄碱（1R，2R）（+）-伪麻黄碱（1S，2S）外周神经系统用药第24页外周神经系统用药第25页

盐酸麻黄碱EphedrineHydrochloride化学名为(1R，2S)-2-甲胺基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐，具挥发性。本品遇碱后，析出游离麻黄碱。伪麻黄碱(Pseudoephedrine)作用比麻黄碱稍弱，但副作用也低。临床惯用苯异丙胺类药品除麻黄碱外，还有间羟胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)等。外周神经系统用药第26页沙丁胺醇

又叫舒喘宁，因为疗效必定，安全可靠，作用时间长，剂型齐全，属于重镑炸弹药品。N-取代基增加，使α受体效应变弱，β受体效应变强。可能是β受体与N相结合旁边有一个亲脂性口袋。可容纳较大烷基。外周神经系统用药第27页沙丁胺醇外周神经系统用药第28页

沙丁胺醇是一个N位被较大取代基取代例子。β受体效应变强取代基是叔丁基（β2，），异丙基（普通β，如异丙肾上腺素，isoproterenol）。β2起平喘作用，β1有心脏毒性。这是不一样取代基对亚型选择性造成。外周神经系统用药第29页沙丁胺醇是经典β2受体激动剂。类似还有：奥西那林orciprenaline，特布他林terbutaline，克仑特罗clenbuterol等。外周神经系统用药第30页外周神经系统用药第31页还有两个增大N取代侧链药品：沙甲胺醇（salmefamol）沙美特罗（salmeterol）。长而无极性侧链也使作用强而持久，为当前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗理想药品。外周神经系统用药第32页外周神经系统用药第33页

以后相继问世大量苯乙胺类、异苯丙胺类衍生物，这些药品许多性质稳定，口服有效，选择性强。研究者们对它们构效关系作了详细研究。外周神经系统用药第34页SAR(P85):a.苯环与氨基间隔两个碳(苯乙胺结构)，作用最强；氨基存在，使该药在生理pH下高度电离。外周神经系统用药第35页b.氨基上取代基大小对α/β-选择性有显著影响，取代基越大，b2-效应越强。如b2-激动剂往往都有叔丁基。N取代基由甲基到叔丁基，α受体作用减弱，β受体作用增强，β2受体选择性提升。外周神经系统用药第36页c.β-羟基（与苯环相邻碳）存在，对激动剂活性有主要影响；左(R)大于右(S),所以这类药品此处均为R-型(包含麻黄素（1R,2S)。无羟基时，外周拟肾上腺素作用显著减弱，中枢神经作用显著增强。外周神经系统用药第37页d.苯环-OH存在普通使活性增强，而且3-OH比4-OH更主要；多数3,4-diol口服能够被COMT甲基化而失活，所以口服无效；3,5-diol，4-OH,3-CH2OH，4-OH，或其它原子取代，能够口服而长期有效，如沙丁胺醇，克仑特罗等。外周神经系统用药第38页e.a-C上引入甲基，即苯异丙胺类，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢神经作用增强。因为甲基位阻，不易被MAO氧化，稳定性增加，作用时间增加，但活性下降，毒性增加。除麻黄素外，还有甲氧明等。外周神经系统用药第39页f.碳链无甲基和羟基药品有强心和利尿作用（多巴胺）。外周神经系统用药第40页怎样增强肾上腺素能药品β受体激动作用？A延长苯环与氨基间碳链B把酚羟基甲基化C去掉苯环上酚羟基D在α-氮上引如甲基E在氨基上以较大烷基取代

外周神经系统用药第41页第四节：组胺H1受体拮抗剂(HistamineH1-receptorantagonists)组胺（Histamine）是由组胺酸脱羧酶（histidineedecarboxylase）催化使组胺酸（histidine）脱羧形成。。组胺是体内主要神经递质，参加很多复杂生理过程，通常与肝素蛋白质形成复状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。外周神经系统用药第42页外周神经系统用药第43页L-Histidine分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等)时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引发变态反应性或过敏性反应；这是因为游离组胺与肌体中对应受体作用而产生生理反应。

外周神经系统用药第44页组胺与组胺各种受体亚型作用可产生以下效应：H1：肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁参透压增加，产生水肿和痒感。H2：胃酸增加，溃疡形成。H3：作用机制不明。我们只讨论H1受体作用。外周神经系统用药第45页

组胺与受体作用后详细反应是:

H1兴奋平滑肌后支气管痉挛性收缩，产生哮喘，（给与动物组胺可做花粉病和哮喘动物模型）；胃肠道平滑肌收缩致腹泻；子宫平滑肌收缩致腹痛。

外周神经系统用药第46页H1-受体和H2-受体：扩张血管(兴奋各处血管平滑肌)，致血压下降而休克；微血管通透性增加，血浆水分外渗，如荨麻疹引发组织水肿。外周神经系统用药第47页

1910年发觉组胺引发肌体改变与变态反应症状相同，启发人们寻找组胺拮抗剂以防治变态反应，瘙痒，接触性皮炎，过敏性哮喘和休克等。外周神经系统用药第48页

与组胺受体相对应，抗组胺药分为：H1-受体拮抗剂用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。H2-受体拮抗剂用于胃溃疡治疗，与质子泵抑制剂一起组成抗溃疡药，在消化系统药品中介绍。

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抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。第一代抗组胺药因为脂溶性很高，经过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制副作用。另外对H1受体针对性也不强，出现了抗其它神经递质副作用。外周神经系统用药第50页按化学结构分6类：1、乙二胺类2、氨基醚类3、丙胺类4、三环类5、哌嗪类6、哌啶类。外周神经系统用药第51页组胺H1-受体拮抗剂抗过敏药(AntiallergicDrugs)结构通式外周神经系统用药第52页芬苯扎胺，phenbezamine乙二胺类外周神经系统用药第53页结构改造又有很多类似药品，如芳环改杂环成美吡拉敏外周神经系统用药第54页乙二胺中两个氮可分别组成杂环，仍为有效抗组胺药，克立咪唑等。四氢吡咯咪唑外周神经系统用药第55页

氨基醚类

将前一类氮以氧替换，即为本类药品。主要有苯海拉明(Diphenyldramine)以及它类似物。外周神经系统用药第56页外周神经系统用药第57页二甲氨基乙基被甲基哌啶置换，成二苯拉林。是杂环取代中尤其有效例子。外周神经系统用药第58页氯马斯汀是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用大，起效快，临床用富马酸盐治疗过敏性鼻炎，湿疹，支气管哮喘。次甲基上引入甲基二甲氨基为2-（N-甲基吡咯烷基取代）外周神经系统用药第59页3丙胺类

将上述O或N更换成碳原子后即为本类。代表药品有氯苯那敏(Chlorpheniramine)，其马来酸盐称为扑尔敏(Chlor-Trimeton)。

这一结构变异显示,Ｈ１受体拮抗剂结构专一性很低．Ｓ构型活性高，扑尔敏为外消旋体。外周神经系统用药第60页外周神经系统用药第61页

代谢以N-去甲基，N-去二甲基，N-氧化物等为主，马来酸被羟化为酒石酸。与枸橼酸醋酐在水浴中加热，显红紫，为各类叔胺反应。马来酸与高锰酸钾在稀硫酸中反应，成二羟基丁二酸（酒石酸），红色消失。外周神经系统用药第62页丙胺类结构改变成功之一，是不饱和键引入后形成类似物。吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（triprolidine）阿伐斯汀（acrivastine）（ting）外周神经系统用药第63页引入不对称双键，以反式活性为高。外周神经系统用药第64页尤其是阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统。选择性阻断Ｈ１受体作用更强。外周神经系统用药第65页4三环类

将两个芳环经过桥如-O-,-C-,-CH=CH-,-CH2-X-相连，即三环类。吩噻嗪类异丙嗪(Promethazine)也是抗组胺药，但因为同时作用于多巴胺受体，更多表现为抗精神病作用。外周神经系统用药第66页

再以-CH=CH-(与S相同)扩环，氮侧链改为派啶，得赛庚定(Cycloheptadine)。

外周神经系统用药第67页其它还有-CH2CH2-，以及芳杂环更换。我们把这种原理称为电子等排原理(isosterism)。外周神经系统用药第68页用噻吩环代替苯环得酮替芬（Ketotifen），治疗哮喘和支气管痉挛。外周神经系统用药第69页用吡啶环代替苯环得阿扎他定（Azatadine）外周神经系统用药第70页再引入Cl，N侧链改为氨基甲酸乙酯，成氯雷他定（Loratadine）外周神经系统用药第71页哌嗪类

两个氮原子自成环系，即哌嗪类。代表药品如西替利嗪(Cetirizine)。是哌嗪类抗组胺类药品经典代表。该药1987年比利时上市，作用强而持久，并无镇静作用。外周神经系统用药第72页外周神经系统用药第73页它是安定药羟嗪主要代谢物，外周神经系统用药第74页哌啶类和其它结构新拮抗剂

哌啶类是当前非镇静性抗组胺药主要类型。第一个上市是特非那定(Terfenadine)，因为与抗菌药联用时可产生严重心脏病，1998年撤消。此药在非镇静性抗组胺药发展史上饰演过十分主要角色。外周神经系统