动脉粥样硬化治疗的探索与展望

动脉粥样硬化治疗的探索与展望动脉粥样硬化治疗的探索与展望第1页目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2他汀治疗逆转斑块机制探讨4动脉粥样硬化斑块危害，及血脂与动脉粥样硬化相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第2页斑块体积与心血管疾病风险相关性

FraminghamPROCAMSCORE心血管疾病风险<10%10-20%<10%10-20%<10%10-20%例数(n=57)(n=46)(n=80)(n=20)(n=101)(n=6)长度

(mm)7.45±3.208.26±3.547.3±2.889.3±4.017.69±3.358.16±3.31外弹性膜体积

(mm3)152±85175±74152±78189±72159±79192±75斑块体积(mm3)44±2854±2544±2662±23*47±2669±26管腔体积(mm3)108±63121±56108±59127±55112±59123±55Sang-WookKim,etal.AmHeartJ;152:693.e7-e12*P<0.05CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第3页时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和试验性动脉粥样硬化关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立造成动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记KonstantinovIE,etal.TexHeartInstJ.;33(4):417–423.历经100年证实：

胆固醇与动脉粥样硬化亲密相关CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第4页LDL-C促进动脉粥样硬化发生、发展起始阶段：LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参加，引发炎症内皮功效降低发展阶段：连续LDL进入、氧化和内皮功效损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质关键并发症阶段：炎症加剧，脂质关键增大平滑肌细胞和纤维组织降低不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中物质漏入血管腔，引发急性血栓内皮功效失调泡沫细胞

脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.;451,904-913CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第5页LDL-C<75mg/dL提醒无斑块进展P&MCSA=斑块和中膜(P&M)横断面(CSA)P&MCSA改变（mm2）LDL-C水平（mg/dl）75mg/dl8-6-4-2-0--2--4--6--8-050100150200250VonBirgelenC,etal.Circulation.;108(22):2757-62CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第6页目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2他汀治疗逆转斑块机制探讨4动脉粥样硬化斑块危害，及血脂与动脉粥样硬化相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第7页他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？斑块破裂/血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展延缓CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第8页CIMT：动脉粥样硬化进展替换指标012345颈内动脉CIMT(mm)<0.900.91-1.101.11-1.391.40-1.80≥1.81心梗或卒中相对风险比值比：4.2295%CI:3.02–5.91BotsML,GrobbeeDE.CardiovascDrugsTher.;16(4):341-51.CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第9页CrouseJRIII,etal.JAMA;297(12):1344-53.METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治疗

显著延缓颈动脉内-中膜厚度增厚METEOR研究中所使用瑞舒伐他汀剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀当前在中国适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。进展消退抚慰剂;CIMT改变(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT改变(95%CI)时间(年)颈动脉12个位置IMT改变(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03P=NS(瑞舒伐他汀40mg与零斜率相比)抚慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀40mg与抚慰剂相比)CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第10页

年11月8日

因为METEOR研究结论，FDA同意了瑞舒伐他汀延缓动脉粥样硬化进展适应症METEOR研究中所使用瑞舒伐他汀剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀当前在中国适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第11页目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2他汀治疗逆转斑块机制探讨4动脉粥样硬化斑块危害，及血脂与动脉粥样硬化相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第12页他汀治疗可否逆转斑块？斑块破裂/血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展

CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第13页REVERSAL研究设计目标：比较两种不一样策略效果－强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样硬化斑块负荷和进展影响主要终点：采取IVUS检测斑块体积自基线改变百分比次要终点：斑块体积改变绝对值；斑块体积百分比改变双盲期筛选阿托伐他汀80mg/d普伐他汀40mg/d18个月随访IVUS抚慰剂导入期随机分组症状性CAD患者（n=654例）NissenSE,etal.JAMA.;291(9):1071-80CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第14页REVERSAL研究：

阿托伐他汀80mg延缓

症状性CAD患者动脉粥样硬化进展，但未能逆转斑块NissenSE,etal.JAMA.;291(9):1071-80研究入选了654例症状性CAD患者，随机接收阿托伐他汀80mg/d或普伐他汀40mg/d治疗，随访18个月，采取IVUS检测斑块体积自基线改变百分比斑块体积改变百分比斑块体积百分比改变P=0.02斑块体积改变(TAV)%与基线相比，P=0.001与基线相比，P=0.98-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/dn=253普伐他汀40mg/dn=249与基线相比，P<0.001与基线相比，P=0.180P<0.001斑块体积百分比改变(%)0.21.60.511.52CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第15页ESTABLISH研究设计一项前瞻性、开放、随机、单中心研究评定阿托伐他汀治疗6个月对非PCI部位血管动脉粥样硬化影响强化降脂组：阿托伐他汀20mg（n=24）常规治疗组：降脂饮食为主（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）（n=24）PCI术后ACS患者（n=70）主要终点通过IVUS测定目标血管非PCI部位斑块体积改变百分比OkazakiSetal.Circulation.:110:1061-1068CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第16页阿托伐他汀20mg对斑块体积影响斑块体积改变百分比斑块体积改变值*与常规治疗相比：P<0.0001阿托伐他汀20mg常规治疗

OkazakiSetal.Circulation.:110:1061-1068P<0.0001P=0.0276CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第17页ESTABLISH研究存在不足研究中仅有48例ACS患者进行了IVUS分析研究仅随访了6个月，不足以得到结论性论断研究纳入是未接收过降脂药品治疗ACS患者，这类患者与稳定性CAD患者相比富脂斑块更多OkazakiSetal.Circulation.:110:1061-1068NissenSE,etal.JAMA.;295(13):1556-65CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第18页REVERSAL研究和ESTABLISH研究均未能为证实他汀是否可逆转斑块提供坚实证据，所以不得不进行更深入探索逆转斑块REVERSAL研究ESTABLISH研究CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第19页ASTEROID研究：血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变影响研究CAD=冠状动脉疾病;PCI=经皮冠状动脉介入;IVUS=血管内超声;QCA=定量冠状动脉造影；PAV=动脉粥样硬化斑块体积百分比；TAV=动脉粥样硬化斑块总体积

40mg瑞舒伐他汀(n=349例进行IVUS分析;

n=292例进行QCA分析)患者(≥18岁)CAD,接收冠状动脉造影(在任一冠状动脉上有>20%狭窄)冠状动脉靶血管行IVUS:在≥40mm节段血管上，管腔直径≤50%管腔直径降低对胆固醇水平无特殊要求随访:周:脂质脂质耐受性IVUS

QCA

耐受性脂质耐受性耐受性耐受性耐受性

1–62031342653965276587899110104合格评定IVUS

QCA

脂质NissenSE,etal.JAMA.;295(13):1556-65.瑞舒伐他汀40mg当前未在中国注册瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块适应症主要终点（经过IVUS评定两项终点）：所评定整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）改变病情最严重10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）改变次要终点：IVUS评定整段动脉TAV改变QCA评定全部狭窄>25%部位，管腔狭窄百分比改变(%DS)

QCA评定全部检测冠脉最小管腔直径改变(MLD)血脂及脂蛋白水平自基线百分比改变耐受性CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第20页ASTEROID研究-IVUS分析：瑞舒伐他汀40mg治疗后动脉粥样硬化斑块改变NissenSE,etal.JAMA.;295(13):1556-65.病变最严重10mm节段中粥样硬化斑块总体积降低9.1%（P<0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比降低0.79%（P<0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积降低6.8%（P<0.001）ASTROID研究中所使用瑞舒伐他汀剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀当前在中国适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第21页0102030405060708090100显示有动脉粥样硬化病变消退患者百分比测定IVUS参数动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV)病变最严重10mm节段中动脉粥样硬化病变体积校正动脉粥样硬化病变总体积(TAV)78.1%77.9%63.6%ASTEROID研究-IVUS分析：瑞舒伐他汀40mg治疗2年后63.6%患者发生斑块逆转NissenSE,etal.JAMA.;295(13):1556-65.ASTROID研究中所使用瑞舒伐他汀剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀当前在中国适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第22页ASTEROID研究-QCA分析：

管腔狭窄直径百分比(%DS)改变Q1=25th

分位;Q3=75th

分位*WilcoxonSignedRanktest

BallantyneCM,etal.Circulation.;117(19):2458-66.管腔狭窄直径百分比

(n=292)均数(SD)中位数(范围)均数自基线改变(SD)中位数自基线改变(Q1-Q3)基线37.3%

(8.4)35.7%

(26.0-73.0)研究结束36.0%(10.1)34.5%

(8.0-74.0)-1.3%

(8.00)-0.50%

(-4.0,2.0)P<0.001*ASTROID研究中所使用瑞舒伐他汀剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀当前在中国适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第23页ASTEROID研究-QCA分析：

最小管腔直径(MLD)改变Q1=25th

分位;Q3=75th

分位*WilcoxonSignedRanktest

BallantyneCM,etal.Circulation.;117(19):2458-66.最小管腔直径

(n=281)均数(SD)中位数(范围)均数自基线改变(SD)中位数自基线改变(Q1-Q3)基线1.65mm

(0.36)1.62mm

(0.56~2.65)研究结束1.68mm

(0.38)1.67mm

(0.76~2.77)+0.03mm(0.20)+0.02mm(-0.04,0.11)P<0.001*

ASTROID研究中所使用瑞舒伐他汀剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀当前在中国适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第24页CAMELOT4

placebo-1.25-0.75-0.250.250.751.251.7560708090100110ILLUSTRATE6

Atorvastatin+torcetrapibASTEROID3

rosuvastatinA-Plus2

placeboACTIVATE1

placeboREVERSAL5

pravastatinREVERSAL5

atorvastatinILLUSTRATE6

Atorvastatin

动脉粥样斑块体积改变百分比(PAV)*(%)平均LDL-C(mg/dL)进展逆转IVUS(ACCpublished)

406080100120140160180-1-0.8-0.6-0.4-0.200.20.40.60.811.21.4MARSPLACILCASPLACICCAITLCASMAASMARSASTEROIDrosuvastatinCCAITLDL-C(mg/dL)MAAS每年管腔直径狭窄改变百分比(DS)QCA(ACCpublished)NissenSetal.JAMA;295(13):1556-1565.BallantryneCM.Circulation.;117(19):2458-66.ASTEROID研究中

IVUS与QCA测定结果一致ASTROID研究中所使用瑞舒伐他汀剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀当前在中国适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第25页COSMOS：采取血管内超声在日本人群中评定瑞舒伐他汀对冠脉粥样硬化影响主要终点（采取IVUS评定）：动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）改变CHD=冠心病;CAG=冠状血管造影;PCI=经皮冠状介入治疗;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TC=总胆固醇;IVUS=血管内超声;hsCRP=高敏C反应蛋白患者(n~200)20–75岁CHD,等候行CAG/PCI未接收他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接收他汀治疗:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L访视:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂质/hsCRPIVUS/CAG脂质hsCRP脂质脂质脂质hsCRP脂质脂质全部访视均评价耐受性瑞舒伐他汀还未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块适应症TakaymaT,etal.CircJ.;73(11):2110-7.CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第26页COSMOS研究：日本人群中

瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块瑞舒伐他汀还未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块适应症TakaymaT,etal.CircJ.;73(11):2110-7.自基线改变百分比(%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀平均日治疗剂量=16.9mg-10-8-6-4-20246810CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第27页COSMOS研究：斑块逆转实例女性，53岁IVUS改变基线76周瑞舒伐他汀还未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块适应症TakaymaT,etal.CircJ.;73(11):2110-7.CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第28页四项他汀逆转斑块研究比较研究

研究人群

干预方法检测伎俩主要终点随访期斑块改变

（中位值）P值

治疗组对照组

ASTEROID确诊CAD患者瑞舒伐他汀

40mg(IVUS分析：n=349例)IVUS

PAVTAV24个月PAV：-0.79%TAV：-9.1%(病情最严重10mm节段中)<0.001(与基线比)COSMOS

稳定性CAD日本患者瑞舒伐他汀

2.5–20mg（n=126）

IVUS

TAV76周-5.1%(平均值)-6.5%(中位值)<0.0001(与基线比)REVERSAL

确诊CAD患者阿托伐他汀

80mg/d(n=253)普伐他汀

40mg/d(n=249)IVUS

TAV18个月-0.4%vs.＋2.7%0.02(与普伐他汀比)0.98(与基线比)ESTABLISH

ACS患者

阿托伐他汀

20mg/d（n=24）

降脂饮食为主常规治疗（n=24）IVUS

TAV6个月-13.1±12.8%vs.8.7±14.9%

<0.0001(与对照组和基线比)NissenSE,etal.JAMA.;295(13):1556-65.TakaymaT,etal.CircJ.;73(11):2110-7.NissenSE,etal.JAMA.;291:1071-1080.OkazakiSetal.Circulation.:110:1061-1068.CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第29页目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2他汀治疗逆转斑块机制探讨4动脉粥样硬化斑块危害，及血脂与动脉粥样硬化相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第30页降低LDL-C和升高HDL-C含有抗动脉粥样硬化作用VascularHealthandRiskManagement:5:757–765肝脏TGCapoBTGCapoBCapoBCapoBCapoA-1胆固醇逆向转运VLDLIDL大而轻LDL小而密LDLHDL致动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化++++----心血管风险TG：甘油三酯；C：胆固醇；+：提升风险；-：降低风险CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第31页降低LDL-C可稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块1NissenSE,etal.NEnglJMed.;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA;295(13):1556-65.4NissenSE,etal.JAMA.;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.;291(9):1071-80.†ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药品治疗有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药品疗效，但这些研究中含抚慰剂对照组，包含既往应用他汀类药品治疗患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV改变均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV改变均值表示。动脉粥样病变体积百分比*改变（％）病变进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2抚慰剂ACTIVATE1抚慰剂CAMELOT4抚慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)病变消退50瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀还未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块适应症CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第32页BallantyneCM,etal.Circulation.;117(19):2458-2466HDL-C改变与QCA分析管腔直径改变亲密相关CCAIT抚慰剂PLACI抚慰剂MAAS抚慰剂CCAIT洛伐他汀PLACI普伐他汀MARS抚慰剂MAAS辛伐他汀MARS洛伐他汀LCAS抚慰剂LCAS氟伐他汀病变进展病变消退ASTEROID瑞舒伐他汀平均HDL-C(mg/dL)QCA分析管腔直径改变百分比（%）1.2400.80.40-1.2-0.84550升高HDL-C水平与逆转动脉粥样硬化斑块相关CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第33页发表在JAMA上一篇

他汀研究荟萃分析表明当他汀类药品显著降低LDL-C且同时升高HDL-C达7.5%时，才能有效逆转动脉粥样硬化斑块StephenJ.Nicholls;JAMA.;297(5):499-508CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第34页在强效降低LDL-C基础上，

同时升高HDL-C到达一定水平(7.5%)，

才能有效逆转动脉粥样硬化斑块REVERSAL研究：阿托伐他汀组阻止斑块进展（与基线相比无统计学差异）ASTEROID研究：瑞舒伐他汀组逆转了斑块进展（与基线相比斑块体积显著缩小）REVERSAL研究-阿托伐他汀80mgASTEROID研究–瑞舒伐他汀40mg-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-C自基线改变百分比(%)-53%14.7%自基线改变百分比(%)-46.3%LDL-C2.9%HDL-C-60-50-40-30-20-100102030NissenSE,etal.JAMA;295(13):1556-65.NissenSE,etal.JAMA.;291(9):1071-80ASTROID研究中所使用瑞舒伐他汀剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀当前在中国适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。CV-1104-CR-0042动脉粥样硬化治疗的探索与展望第35页LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基线改变百分比(%)-38.6%*-24.7%*-47.5%*