前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2021版)

前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2021版）前列腺癌的发病率和死亡率逐年升高，严重威胁男性健康。骨骼是前列腺癌最主要的转移部位，超过70％的晚期前列腺癌患者会发生骨转移和骨相关事件（SREs）。骨转移及其引发的SREs如脊髓压迫、病理性骨折等，严重影响患者的生活质量。概念与定义1.溶骨性改变循环系统中的前列腺癌细胞经血行转移进入骨髓，肿瘤细胞因子刺激成骨细胞高表达核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)，RANKL与破骨细胞表面的核因子-κB受体活化因子(RANK)结合而激活破骨细胞，降解骨基质造成溶骨性改变。骨质溶解释放转化生长因子β(TGF-β)等生长因子，促进前列腺癌细胞生长。2.成骨性改变前列腺癌细胞可能分泌增加成骨细胞活性的因子，包括BMPs、TGF-β、内皮素-1、成纤维细胞生长因子家族等，促进成骨细胞增殖和分化。当肿瘤细胞转移至骨骼时，可与羟基磷灰石(骨基质主要成分)混杂并大量富集于新病灶，引发一系列病理性的成骨，共同构成成骨性转移的特殊临床病理表现。发病机制前列腺癌骨转移好发部位依次为骨盆、脊柱，颅骨转移者较为少见；外周骨中，股骨发生转移的概率大于四肢骨。（1）脊柱骨转移灶可能引起脊髓压迫，患者可出现剧烈放射性疼痛，甚至引发截瘫。（2）广泛骨转移的患者可同时伴有全身症状，如疲劳、消瘦、贫血、甚至全身多器官衰竭。（3）伴有高钙血症的患者可累及全身多系统，包括神经系统、心血管系统、胃肠道消化系统、泌尿系统等，未及时纠正高钙血症的患者还可出现恶性肿瘤恶液质症状。临床表现早期诊断可及时预防和治疗SERs，减少或延缓SERs对患者带来的不利影响。当患者出现以下情况时，应怀疑是否出现骨转移：（1）骨痛或骨折。（2）脊髓或神经受压症状。（3）血碱性磷酸酶升高。（4）高钙血症。若初诊的前列腺癌患者Gleason评分≥８分或临床分期≥Ｔ３期，也可将其视为骨转移高危人群。此外，前列腺癌骨转移还需要结合病史、症状、体征、影像学检查共同判断，当临床诊断有疑问时可进行活检。诊断1.单光子发射计算机辅助断层显像(SPECT)SPECT锝-99（99ｍTc）-亚甲基二磷酸盐(MDP)全身骨显像是前列腺癌骨转移首选的筛查方法。2.X线平片X线平片不建议作为早期筛查手段。但可以对怀疑存在骨质异常或存在相关临床症状的患者进行进一步确认，判断骨质破坏程度或者是否有骨折，并根据骨质破坏程度评价病理骨折的风险。3.CTCT检查是确定骨病变大小和评估骨皮质受累范围的较好的检测方法之一。诊断4.MRIMRI可作为评价骨转移骨髓浸润的首选工具。同时，MRI能够准确显示骨转移灶侵犯的部位、范围以及周围软组织受累的情况。5.正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）PET-CT可早期诊断骨转移病变，可将PET-CT作为SPECT后的进一步检查手段。6.骨穿刺活检骨穿刺活检为有创性检查，对于多发骨转移或同时伴有其他器官转移的病灶，影像学检查已经明确提示存在骨质破坏的患者不必常规进行。但当SPECT全身骨显像检查发现孤立性骨病灶，怀疑为骨转移且影像学检查显示无骨质破坏征象的患者，需通过骨穿刺活检病理检查以确定是否有骨转移。诊断7.骨代谢标志物（BMs）BMs如碱性磷酸酶等可反映骨的代谢状况，当肿瘤骨转移时，骨的重塑过程明显加快，骨代谢率增高，骨代谢指标的改变往往明显早于影像学所发现的形态学改变。BMs尚不建议用于骨转移的确诊。诊断治疗（一）骨改良药物治疗1.双膦酸盐类药物双膦酸盐有较强的骨亲和性，能特异地与骨质中的羟磷灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收。唑来膦酸治疗推荐：预防SERs；治疗恶性高钙血症；预防接受雄激素剥夺疗法(ADT)治疗患者的骨量减少。2.地舒单抗地舒单抗是特异性靶向RANKL的全人源的单克隆抗体（IgG2单抗），可阻止RANKL和RANK结合，抑制破骨细胞的增殖和活化，减少骨溶解，增加骨密度。地舒单抗治疗推荐：预防SERs；治疗双膦酸盐无法控制的恶性高钙血症；预防接受ADT治疗患者的骨量减少。治疗3.不良反应及用药注意事项（1）颌骨坏死：初始治疗前应进行口腔检查和预防性治疗，并保持良好的口腔卫生状态。开始骨改良药物治疗，应尽量避免侵入性口腔科操作。（2）低钙血症：未在骨改良药物治疗期间应注意每日补充适量维生素D和口服钙剂，在治疗初期和治疗期间监测血钙变化。（3）肾不良反应：静脉输注唑来膦酸需根据血清肌酐清除率进行减量，对于严重肾功能不全患者，不推荐静脉输注唑来膦酸。对于肾功能不全的患者优先推荐使用地舒单抗。治疗（二）抗肿瘤治疗积极治疗原发疾病是解决骨转移和骨相关疾病的重要前提。晚期转移性前列腺癌可根据是否进行过内分泌治疗分为转移性激素敏感性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌。治疗（三）镇痛治疗（1）对于轻度疼痛（NRS≤3分）：可选用非甾体抗炎药物，如果存在使用非甾体抗炎药物的禁忌证，也可考虑使用低剂量阿片类药物。（2）中度疼痛（3分＜NRS＜7分）：可使用弱阿片类药物，也可使用低剂量强阿片类药物，并可联合使用非甾体抗炎药物以及辅助镇痛药物（镇静剂、抗惊厥类药物和抗抑郁类药物等）。（3）重度疼痛（NRS≥7分）：首选强阿片类药，并可合用非甾体消炎镇痛药物及辅助镇痛药物。此外，骨转移患者应用地舒单抗或双膦酸盐等骨改良药物，能有效延缓疼痛的加重，减少阿片类药物的使用比例。治疗（四）放射性治疗1.局部放疗对于寡转移前列腺癌，有证据表明放疗可改善生存；有症状的骨转移，进行姑息止痛放疗，能有效缓解疼痛及恢复功能；对有可能引起严重症状的躯干承重骨骨转移，如脊柱和股骨，可在症状出现前进行预防性放疗，降低骨折的风险。2.放射性核素治疗氯化镭[233Ra]适用于伴有症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌患者，在多西他赛治疗前后皆可使用。治疗（五）外科治疗（１）负重长管状骨适应证。（２）脊柱适应证。（３）骨盆适应证。治疗（六）介入治疗1.消融治疗适应证：全身各部位以溶骨性骨破坏为主的前列腺癌骨转移肿瘤，病灶数目≤3个，最大直径＜5cm者（需考虑消融后骨骼的承重能力）；多发前列腺癌骨转