毒理学知识点总结

〔主要是化学物质对生无机体的损害作用及其机制的科学。描述毒理学机理毒理学治理的外源化学物，制定法规及卫生标准，进展有效治理，保障接触人群安康。外源化学物(xenobiotics)：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现肯定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质毒物(toxicant)：以较小剂量进入机体后，能够使生物体发生有害反响、严峻功能破坏甚至危及生命的任何物质。危急性(risk)生疾病或死亡的概率。安全限值:对各种有害因素规定的接触限量要求，在低于此接触量时，依据现有的学问，不会观看到任何直接和/或间接的有害作用。通常通过最大未观看到有害作用剂量〔NOAEL〕除以安全系数计算得出。动物试验外推到人通常有三种根本的方法：利用不确定系数〔安全系数；利用药物动力学外推〔广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差异；利用数学模型。安全系数(safetyfactor)：是考虑到动物试验结果外推到人群时的不确定性及人群毒性资料本身所包含的不确定因素，确定的安全性界限范围。100，为物种间差异〔10〕和个体间差异〔10〕两个安全系数的乘积治疗指数〔TheTherapeuticIndex，TI〕:LD50/ED50对于药物，常用治疗指数来计算其安全性，TI越大安全性越高。但治疗指数不够完善，没考虑药物最大有效量时的毒性和剂量－反响曲线斜率治疗指数更佳。剂量(dose):接触剂量(exposuredose)指外源化学物与机体的接触量。吸取剂量(absorbeddose)指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸取进入体内的剂量。靶剂量(targetdose)指到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。效应和反响:效应(effect)指接触外源化学物所引起的生物学转变。此种变化的程度用计量单位来表示。反响(response)指接触外源化学物的群体中消灭某种效应的个体在群体中所占比例，一般以百分率或比值表示。毒作用效应谱(spectrumoftoxiceffects)机体接触外源化学物后，依外源化学物的性质和剂量，可引起从微小的生理生化指标特别转变到明显的临床中毒表现，直至死亡的多种毒作用表现.体内过量负荷- 亚临床变化-死亡有阈和无阈毒性作用一般认为，外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用是有阈值的，而遗传毒性致癌作用和致突变作用则无阈值.一般毒性是与特别毒性相对而言的，主要包括急性毒性、亚慢性和慢性毒性、蓄积毒性及局部毒性等。特别毒性主要指致癌作用、致突变作用、生殖和发育毒性等。剂量-效应(反响)关系的类型:直线型抛物线型为先陡峭后平缓的曲线，又称为对数曲线型。即随着剂量的增加，效应或反响的强度也增高，且最初增高急速，随后变得缓慢。如将剂量换成对数值可转变为一条直线。3．S形曲线较为常见。4．U形曲线外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官targetorga毒物直接发挥毒作用的器官称为靶器官；消灭毒性效应的器官称为效应器官。GLP(GoodLaboratoryPractice)为保证试验数据的准确、牢靠，对于非临床的试验室争论在争论打算制定、实施、监视、记录及报告等各项工作的过程和条件提出的要求和指导。毒理学进展趋势：组学技术——毒理基因组学毒理蛋白质组学代谢组学致死剂量：确定致死剂量(absolutelethaldose，LDl00)能引起一组观看生物体全部死亡的最低剂量。最小致死剂量(minimumlethaldose，MLD)在一个观看群体中，仅引起个别生物体发生死亡的最低剂量。最大耐受剂量(maximaltolerancedose，MTD、LD0)在一个观看群体中，不引起生物体死亡的最高剂量。半数致死剂量(medianlethaldose，LD50)在一个观看群体中能引起50％生物体死亡的剂量。它是依据试验数据，经过计算得到的一个统计值。观看到有害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)通过试验和观看，引起机体某种有害转变的最低剂量。最大未观看到有害作用剂量〔noobservedadverseeffectlevel,NOAEL〕大剂量。阈剂量(thresholddose)化学物质引起受试对象中的少数个体消灭某种最稍微的特别转变的最低剂量。介于NOAELLOAEL之间biotransportatio外源化学物经酶催化化学构造发生转变的代谢过程也称为生物转化(biotransformation)。毒动学是争论机体对化学物的作用过程，毒效学〔toxicodynamics〕是争论化学物对机体的作用过程。外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程称为吸取化道、呼吸道和皮肤。药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。在毒理学试验中还有腹腔注射等染毒方式。主要是肺泡和血液中物质的血//〔blood/gaspartitioncoefficient〕是气体在呼吸膜两侧的分压到达动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。肺通气量和肺血流量大小也是影响吸取的因素。分布源化学物与组织的结合点和亲合程度的影响。表观分布容积〔Vd，指假定外源化学物在血液以外组织中的分布和血液中的浓度一样时，分布的全部液体量)等。表观分布容积越大，血浓度越低，组织分布越广泛。血脑屏障〔Blood-brainbarrier，BBB〕胎盘屏障〔placentalbarrier〕血—睾丸屏障和血—眼屏障贮存：脂肪组织、骨、肝脏和肾脏外源化学物的排泄途径主要有从肾脏排到尿和肝脏经胆汁排到粪便中的途径〔呼气、皮肤〔汗、皮脂、乳汁、唾液和泪液等。生物转化的结果：代谢解毒(Detoxication)：外源化学物经生物转化使其毒性降低，易于排出体外的过程代谢活化(metabolicactivation)：外源化学物经生物转化使其毒性增加，甚至可产生致畸、致癌效应的过程终毒物(ultimatetoxicant)：与内源靶分子〔如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质〕反响并终毒物的几种类型：①亲电子剂②自由基③亲核剂④氧化复原反响物P-450氧化酶CYP450:专一性低，活性有限，个体差异大。活性可受化学物影响。Ⅰ相反响主要包括：氧化、复原和水解反响复原作用(reduction)：在哺乳动物组织中复原反响活性较低，但在肠道菌群内复原酶的活性较高Ⅱ相反响(phaseⅡbiotransformation)又称为结合作用〔conjugatio。Ⅱ相反响中，毒物原有的官能团或由Ⅰ相反响引入/暴露的官能团,与内源性关心因子反响。除了甲基化和乙酸化结合反响外，其他Ⅱ相反响显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。葡糖醛酸结合(glucuronidation)是Ⅱ相反响中最普遍进展的一种影响生物转化的因素：受机体的遗传生理因素和环境因素两大类因素影响遗传生理因素如物种、性别、遗传、年龄等，代谢酶的种类、数量和活性差异，如代谢酶的多态性各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成及催化过程，如代谢酶的诱导和抑制其他因素如养分、疾病等代谢酶的诱导、激活及抑制、阻遏当代谢酶被诱导和激活对经代谢活化的毒物，则表现出毒性增加；对经代谢转化减毒的毒物，则表现为毒性降低联合毒作用的评价：1〕系数法；2〕等效应线图法急性毒性(AcuteToxicity):试验动物一次接触或24小时内屡次接触某一化学物所引起的毒性效应，甚至死亡。14过程、死亡前特征等。有助于了解该化合物的靶器官并可能为中毒机制供给线索。试验动物的体重变化：染毒前、后和死亡时测体重.非致死性指标的可逆性。LD50试验的毒理学意义：比较毒物急性毒性的大小。标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小。(药效学剂量和毒性剂量的距离)。为后续的重复给药毒理试验剂量选择供给参考。通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息。试验结果可用来推想人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反响监测供给参考急性毒性试验存在的局限性：LD50值赐予的有效信息少，作用有限。LD50值不能等同于急性毒性，死亡仅仅是评价血管功能障碍，并不能很好地显示出各自的毒作用特征和靶器官的病变。LD50的波动性很大,LD50没有稳定的数值急性毒性试验所用的剂量与临床人用剂量差异很大。物种差异对LD50的影响大。消耗的动物数量大。我国食品毒理急性毒性分级法：6级，极毒<1 小鼠一次经口LD50(mg/kg)51-50451-5003501-500025001-150001级，无毒>15000固定剂量法fixeddoseprocedur〔不以动物死亡作为观看终点〕急性毒性分级法〔分阶段试验)〔acutetoxicclassmethod〕上、下移动法〔up/downmethod〕(以死亡为终点,12个动物的染毒剂量)〔limittest〕局部毒性试验皮肤原发性刺激试验:〔dermalirritation〕是指其皮肤接触化学物后产生的局部可逆性的炎症变化。皮肤腐蚀〔dermalcorrosion〕是指其皮肤接触化学物后产生的局部不行逆性组织损伤.家兔、豚鼠眼原发性刺激试验:Draize试验家兔单次进入重复进入蓄积作用〔accumulation〕物质蓄积〔materialsaccumulation〕效应蓄积〔effectaccumulation〕亚慢性毒性〔subchronictoxicity〕试验动物连续〔1-3个月〕重复接触外源化学物所引起的毒性反响.常用大鼠狗常规做急性毒性，亚慢性毒性。慢性毒性只在有必要时进展高剂量：LD501/5~1/20药物或者功能食品:临床治疗或者拟用量的倍数观看指标：一般综合指标动物外观、生长发育、行为功能、体征动物体重,影响体重的因素：食欲、食物吸取、消化功能、代谢和能量消耗等100g饲料所增长的体重克数〔g体重/100g饲料〕试验室检查处死解剖检查特异性指标评价毒理学结果的构造性方法：1〕处理组是否在历史性比照范围之内同时比照组是否在历史性比照值范围内处理组与同时比照组差异是否具有统计学意义差异是否是处理的效应：剂量反响关系；离群值；是否在正常的生物学变异范围内；生物学合理性；测定方法的准确性4〕此效应是否是有害的：功能有无转变；是否是适应性反响；临时性；单独还是联合迟发性神经毒性定义：化学物接触后消灭一般的中毒病症之后大约8-14天，再消灭较长久的神经中毒病症。免疫毒理学：可能的有害作用源于：直接或间接作用于免疫系统免疫系统产生免疫应答转变机体抗原机体免疫系统损伤的结局：类型是接触性超敏反响和呼吸道超敏反响，职业与环境暴露遗传损伤的分类:基因突变〔genemutation)base-pairsubstitutionmutationframeshiftmutation染色体突变(chromosomemutation)chromosomeaberrationchromatridaberration基因组突变(genomicmutation)aneuploideuploid致突变作用机制:基因突变、染色体畸变DNA损伤非整倍体、整倍体有丝分裂或减数分裂器损伤DNA损伤感受器:DNA修复、转录应答、DNA损伤关卡、凋亡遗传毒理学试验：基于表型转变检测基因突变及小缺失：通过细胞学的方法观看大的染色DNA〔DNA加合物测定，DNA链断裂测定等)或间接反映DNA损伤(如DNA损伤修复发生的检测等〕的试验方法。目的：评价遗传危害性〔体细胞、生殖细胞〕推测致癌性环境遗传毒物污染监测分类：基因突变试验(assaysforgenemutation)染色体损伤试验(assaysforchromosomedamage)非整倍体试验(assaysforaneuploidy)DNA损伤的试验(assaysforDNAdamage)对纺锤体的毒作用机制：1〕与微管蛋白二聚体结合，阻碍微管的正确组装，发生细胞分裂完全抑制。如秋水仙碱、长春花碱、长春碱等。2〕与微管上的巯基结合，细胞分裂不完全抑制。如铅、锌、汞、砷等。3〕破坏已组装好的微管。如灰黄霉素、秋水仙碱、乙酰甲基秋水仙碱、长春花碱可导致组基甲酸苯酯和其它氨基甲酸酯能使微管失去定向力量。4〕阻碍中心粒移动。秋水仙碱能阻碍有丝分裂早期两对中心粒的分别和移向两极。DNA损伤修复途径：直接修复切除修复碱基切除修复–嘧啶二聚体，氧化损伤，辐射、烷化剂引起的损伤错配碱基修复–错配碱基双链断裂修复同源重组–双链断裂非同源末端连接–双链断裂交联修复–DNA链内交联AMES试验附加突变：ra转变〔脂多糖〔结晶紫抑菌〕△uvrB〔紫外线敏感〕 切除修复系统缺失增加对很多致突变物的敏感性pKM101R因子〔抗氨苄青霉素〕 增加对某些其活性依靠于SOS系统致突变物的敏感性pAQ1〔质粒〔抗四环素〕 pAQ1上hisG428的回复性可被测试菌株生物学特性鉴定标准菌株组氨酸缺〕脂多糖屏障〕基因型素〔长〕抗四环ΔurvB修复缺陷〔不长〕自发回变菌落数〔-S9〕TA97a+++-+90-180TA98+++-+30-50TA100+++-+120-200TA102++++-240-360不同菌株的突变部位、方式、附加基因型不同——对不同化学致突变物的检出力量不同基因突变试验：Ames试验哺乳动物细胞基因突变试验：小鼠淋巴瘤〔L5178Y〕细胞tk位点突变位于常染色体上，检测遗传损伤范围广-中国仓鼠卵巢〔CHO〕细胞hgprt位点突变位于X染色体上，与必需的基因相接，可能被必需基因所掩盖，大的缺失或染色体数目转变一般不能形成突变体群落。染色体畸变试验：体内、体外滞的染色体”姐妹染色单体交换：5-BrdU嘧啶DNA合成期参加DNA损伤：单细胞凝胶电泳试验转基因动物致突变试验：问题——外源靶基因Vs内源靶基因表观遗传：指没有DNA序列变化，可通过有丝分裂和减数分裂在细胞和时代间传递的基控制基因的表达。生殖发育毒性的损害类型：亲性腺作用：生殖器官、配子、性功能亲胚体作用：EDTA_胚体对微量元素的利用；氨基蝶呤-胚体对叶酸的利用亲胎盘作用：5羟色胺，胎盘血流量，胎盘功能〔内分泌、代谢〕其他：哺乳期毒性、经胎盘致癌〔乙烯雌酚〕化学物致畸反映的剂量反映关系A:生长缓慢、构造畸形、胚胎死亡穿插消灭〔较少〕B:生长缓慢、构造畸形、胚胎死亡贯序消灭〔较多〕C:生长缓慢——胚胎死亡致畸指数=母体LD50/胎体最小致畸剂量多代生殖毒性试验：一代——只直接接触，二代——直接接触+通过母体的间接接触，三代——只间接接触。多代生殖毒性试验优点PART1.化学致癌机制：遗传机制学派〔genetictheory)：亲电子剂学说体细胞突变学说癌基因学说：癌基因、抑癌基因、DNA保真相关基因多阶段学说非遗传机制学派〔non-genetictheory)：细胞特别增生免疫抑制内分泌激素失衡表观遗传转变等〔EpigeneticChange〕抑癌基因：P53引发是遗传毒性促长是非遗传机制兼有引发、促长、进展剂作用的——完全致癌物化学致癌物的分类：IARC1，对人类是致癌物2，对人类是很可能或可能致癌物组3，现有的证据不能对人类致癌性进展分类。4，人类可能非致癌物——哺乳动物致癌试验〔标准人类可能长期接触该化学物该化学物与的致癌物相像反复染毒试验提示可能引起癌前病变化学品安全治理的主