抗菌药不良反应及其防治基本原则

关于抗菌药不良反应及其防治基本原则一、国内抗菌药的不良反应概况我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步

WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%（国际仅30%）第2页,共54页，2024年2月25日，星期天1984~1998期刊报告抗菌药不良反应病例（共17000例）10(16.7)1(1.6)60大环内酯类22(16.7)7(5.3)132氨基糖苷类31(11.2)3(1.1)276头孢菌素类28(25.7)3（2.7)109青霉素过敏性休克数（%）死亡数（%）不良反应病例数药物第3页,共54页，2024年2月25日，星期天过敏性休克数（%）死亡数（%）不良反应病例数药物123(10.4)26(2.1)1187(7%)合计14(7.8)2(1.1)80氟奎诺酮6(4.3)1(0.7)138甲硝唑1(0.6)0(0)173呋喃唑酮4(10.8)2(5.4)37磺胺类19(林可18)(52.8)7(均为林可）82（36）其它(林可)第4页,共54页，2024年2月25日，星期天抗菌药物不良反应个案占ADR总数比

国家药品不良反应监测中心广东省药品不良反应检测中心162(34.32)6342003.1~10.0广州市第一人民医院48(45.71)105（过敏性休克）1998.7~2002.6解放军总医院279(ß-内酰胺）(24)11531996.1~1997.6王鲁平等(1999)1187（7）170001984~1998报告单位/LO抗菌药数(%)ADR报告数时间第5页,共54页，2024年2月25日，星期天临床药师熟悉药品不良反应的意义1.药品安全性是合理用药基本要素之一，医师、药师、护士、病人等共同参与用药过程，尽可能防止或减少不良反应的发生；2.

有利于及时发现药品不良反应，促进药品不良反应监测工作的实施；3.

药师查房或处方点评中的主要切入点，深入发展临床药学工作；4.

对临床应用药品进行质量评估的依据。第6页,共54页，2024年2月25日，星期天二、常用抗菌药的主要不良反应（一）ß-内酰胺类1.青霉素类：临床表现：

过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）

皮疹：氨苄西林（10%~20%）

过敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%

胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林（约3%）第7页,共54页，2024年2月25日，星期天

神经系统反应（青霉素脑病）——见于高剂量应用或肾功能减退患者

局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类：

过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。

胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。

局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛

血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑）第8页,共54页，2024年2月25日，星期天孔戴艳等（2001)收集文献报道共330例变态反应131例（39.7%）肾毒性130例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿78例血液系统27例(8.18%)消化系统11例(3.33%)神经系统9例(2.73%)（2006）SFDA公布头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。第9页,共54页，2024年2月25日，星期天头孢拉定静滴致血尿18例

谭志萍等（药物不良反应杂志2002.（6）.371）本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为>20岁以上成人

血尿出现时间分布18(100)2(11.11)1(77.78)2（11.11）合计16(88.89)2140静滴完毕2(11.11)002静滴期间>1h(静滴后）>30min（静滴后）10-30min构成比（%）时间分布用药过程第10页,共54页，2024年2月25日，星期天头孢拉定静脉滴注引起血尿报道血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天海南医药1996，(1):603柳文兰中国医院药学杂志1998.18(2):90李翠昌药物不良反应杂志2002.4(6):37118谭志萍等药物不良反应杂志2001.03（3）：1946万金意广州医药1996.270000093):165黎锵医学理论与实践1996.9(8):37516糜丽珍文献例数报告者第11页,共54页，2024年2月25日，星期天原因：用量偏大50-100/kg/d,一次滴完药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水药物过敏药品质量不同厂家产品差异机理：

1.头孢拉定80%—-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管

2.间质性肾炎第12页,共54页，2024年2月25日，星期天亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应临床症状：精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差

神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作机理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的γ

氨基丁酸（GABA)第13页,共54页，2024年2月25日，星期天影响因素：用法、用量：静滴>4g/d，发生率高（2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%)患者病理及生理状况：

已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿童慎用第14页,共54页，2024年2月25日，星期天头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理

羧酶（carboxylase)

*前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vitK凝血酶

*甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合含甲硫四唑头孢菌素第15页,共54页，2024年2月25日，星期天

乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O*戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂(-)第16页,共54页，2024年2月25日，星期天氨基糖苷类肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见ß2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）耳毒性：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素>庆大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星第17页,共54页，2024年2月25日，星期天近年（2002）一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者用法用量：80mgim或静滴每日2次，连用≥5天结果：18例（26%）发生听力下降，主要表现在高频区

18例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均用量第18页,共54页，2024年2月25日，星期天耳毒性机理：1、剂量相关说：药物分布内耳淋巴药浓度高血药浓度内耳淋巴药浓度内耳柯蒂器内、外毛细胞（功能损害）内、外毛细胞（器质损害）永久性耳聋影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长2、遗传基因突变：线粒体DNA1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。第19页,共54页，2024年2月25日，星期天大环内酯类抗生素14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素10.6%罗红霉素3.1%,阿齐霉素9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻第20页,共54页，2024年2月25日，星期天氟喹诺酮类（沙星类）近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不良反应发生率约10%（有报道高达13.8%）主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大消化系统：4.3%-20.0%

神经系统：2.0%-16%其它不良反应：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性休克光敏反应、软骨损伤及肌腱炎第21页,共54页，2024年2月25日，星期天氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反应发生率

自温州医学院报2(0.2)帕金森氏症16(1.3)泌尿系统15(1.3)血液系统3(0.3)癫痫发作13(1.1)心血管系统反应4(0.3)眩晕21(1.8)过敏反应9(0.8）剧烈头痛8(0.7)肝功能异常11(0.9)急性锥体外系反应9(0.8)消化道出血16(1.3)焦虑13(1.1)腹泻腹痛57(4.8)失眠21(1.8)恶心呕吐123(10.3)神经系统51(4.3)消化系统例数（%）不良反应例数（%）不良反应第22页,共54页，2024年2月25日，星期天喹诺酮类药物不良反应周莜青等（国外医学抗生素分册2004.12)“解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料：喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括：严重皮疹(45.5%)肝损害(7.4%)

心血管症状(20.6%)肾损害(5.9%)

中枢神经系统症状(19.1%)头痛(4.0%)

消化系统症状(13.2%)过敏性休克(2.9%)

高热(11.8%)听力下降（1.5%)尚未见国内临床报道的对软骨毒性。

第23页,共54页，2024年2月25日，星期天若干喹诺酮对幼龄比格犬（3～4月龄）的软骨毒性喹诺酮剂量（mg/(Kg•d））给药途径用药时间（d）对软骨关节损害20po7–诺氟沙星50po7+200po7+5po8–10po8+氧氟沙星20po2+20po8+10iv7+30iv7+环丙沙星10iv7+30iv7+300po1–二氟沙星300po2+300po5+*自国外医药抗生素分册2007，28（7）：7第24页,共54页，2024年2月25日，星期天第25页,共54页，2024年2月25日，星期天三、抗菌药不良反应发生机理第26页,共54页，2024年2月25日，星期天（一）变态反应机理：变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异机理：在接触药物药物（半抗原）产生各型抗体全抗原致敏体内蛋白致敏淋巴细胞（偶体外）

各型变态反应

第27页,共54页，2024年2月25日，星期天青霉素本身不是过敏原而是生产或储存中产生的高分子杂质。高分子杂质<1‰可减少或避免过敏反应，特别是严重反应。第28页,共54页，2024年2月25日，星期天各型变态反应发生机制溶血性贫血白细胞减少血小板减少吸附细胞表面的过敏原与相应的抗体结合，，再补体参与下引起细胞破坏和溶解IgGIgMIgAⅡ过敏性休克荨麻疹支气管哮喘喉头水肿过敏原与IgE接触，胞内CAMP下降，肥大细胞大量释放组胺IgEⅠ临床主要表现机制参与反应抗体变态反应类型第29页,共54页，2024年2月25日，星期天接触性皮炎（迟发反应）淋巴细胞在局部被激活，产生淋巴因子，单核细胞浸润性炎症致敏淋巴细胞Ⅳ血清样反应过敏原与IgG结合成可溶性复合物，沉积毛细血管壁，激活补体系统，释放各种炎症因子IgGⅢ临床主要表现机制参与反应抗体变态反应类型第30页,共54页，2024年2月25日，星期天（二）中枢神经系统毒性1、对大脑皮质直接刺激——青霉素2、抑制脑中GABA与其受体结合——亚胺培南/西司他丁、氟喹诺酮类3、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、环丝氨酸、异烟肼等4、其他：甲硝唑第31页,共54页，2024年2月25日，星期天机理：i.v.青霉素剂量过大或滴速过快血药浓度增高血浆蛋白结合力↓游离药浓度↑脑脊液浓度高（＞8μ/ml)脑膜刺激症（青霉素脑病）第32页,共54页，2024年2月25日，星期天GABAGABA受体结合降低中枢兴奋性功能下降、兴奋性升高亚安培南/西司他丁氟喹诺酮类脑中药物浓度过高（抑制）第33页,共54页，2024年2月25日，星期天氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：氟罗沙星＞曲伐沙星＞格帕沙星＞诺氟沙星＞司氟沙星＞环丙沙星＞依诺沙星＞氧氟沙星＞倍氟沙星＞左氧氟沙星动物实验引起惊厥：

环丙沙星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星该惊厥可用安定对抗（2004.）第34页,共54页，2024年2月25日，星期天精神症状：机制未明其它：硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与脑脊液浓度高有关更高88替硝唑>9043甲硝唑脑膜炎无炎症脑脊液浓度（与血药浓度比%）药物替硝唑禁用于有器质性神经系统患者甲硝唑，慎用第35页,共54页，2024年2月25日，星期天（三）引起凝血机制异常的抗菌药及其机理凝血酶原减少与VitK合成有关血小板凝集功能异常第36页,共54页，2024年2月25日，星期天凝血酶原减少机理1、抑制肠内菌群，VitK减少2、干扰VitK参与的羧化反应前凝血酶原VitK羧酶凝血酶原

含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合依赖VitK的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平降低第37页,共54页，2024年2月25日，星期天血小板凝集功能下降血小板（膜受体）▲ADP(＋)血小板凝集▲ADP(＋)为诱导血小板凝集激动因子药物（与膜结合阻断ADP与膜上特异性受体结合）药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向第38页,共54页，2024年2月25日，星期天（四）抗菌药肝损害1、直接对肝细胞的毒性：四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成↓脂类肝内沉积脂肪肝抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺异烟肼乙酰化异烟酸乙酰肼（肝损害）乙酰化快代谢型者，肝损害较多见第39页,共54页，2024年2月25日，星期天2、变态反应型肝损害红霉素酯化剂（郁胆型黄疸）呋喃唑酮、呋喃妥因

β-内酰胺类氟喹诺酮类林可霉素3、直接毒性与变态反应兼有：磺胺类第40页,共54页，2024年2月25日，星期天（五）抗菌药肾损害

肾功能损害因素：

1、肾小管病变——与药物通过肾小管浓度高有关

2、变态反应——间质性肾炎

3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少

4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病第41页,共54页，2024年2月25日，星期天肾小管损害：氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢（头孢噻吩，头孢唑啉等），与用量有关氨基糖苷刷边膜的磷脂肌醇（肾小管细胞）结合沉积溶酶体形成髓样小体溶酶体膜破裂线粒体损害，细胞死亡临床上尿中可见β2微球蛋白、管型及溶酶体水解酶第42页,共54页，2024年2月25日，星期天结晶阻塞肾小管：与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长

磺胺：酸性尿时可析出结晶（碱化尿液）

氟喹诺酮类：中性及碱性尿（PH＞7）时易析出结晶阿昔洛韦：用药期间宜多饮水，保持24小时排尿量1200ml以上肾血流灌注减少：

两性霉素B:

第43页,共54页，2024年2月25日，星期天（四）药物不良反应类型及防治（一）药物不良反应类型及防治原则A型（量变型异常）：由药理作用增强所致特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低。停药或减量后症状可减轻，药物不良反应以A型多见，包括肝、肾、神经系统、血液系统、胃肠道反应及局部刺激性等。第44页,共54页，2024年2月25日，星期天防治原则：注意个体对药物反应及时调整剂量或停药、换药；特殊生理人群（儿童、老年人、妊娠及哺乳妇等）和病理状态下注意选择药物及用药剂量；对可预示毒性反应的指标要常规监测（如肝、肾功能，白细胞数等）；联合用药时要注意药物相互作用。第45页,共54页，2024年2月25日，星期天2.B型（质变型异常）：与药物正常的药理作用无关，难预测。常规毒理筛选不能发现，发生率低、死亡率高。如各型过敏反应，遗传素质特异反应（如溶血性贫血、易感性耳聋等）防治原则：仔细询问病史家族史，禁用相关药物；药物皮试。第46页,共54页，2024年2月25日，星期天（二）抗菌药不良反应的防治要严格选用药品的适应症，不要滥用药物，因为每一种抗菌药物应用后均可发生毒性反应或过敏反应；非处方药（OTC药）亦存在潜在的不良反应，只是安全性有一定差异而已。例如抗菌药软膏或滴眼液也可致过敏反应。要熟悉药物使用说明书，对新上市的药品尤为重要，用药前要充分了解其可能发生的不良反应及其防治对策。对生理上特殊的人群如儿童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况（如肝、肾功能）要注意