作用于肾上腺素能受体的药物

关于作用于肾上腺素能受体的药物包括拟肾上腺素药抗肾上腺素药主要作用于肾上腺素受体或合并其他作用肾上腺素能药物

adrenergicdrugs第2页,共86页，2024年2月25日，星期天受体的分类及效应（兴奋）

αα1收缩平滑肌，增强心肌收缩力，增加自主活动；升压、抗休克

α2(中枢α受体)抑制心血管活动，抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放；降压

ββ1

增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌；

强心、抗休克

β2

扩张血管和支气管,子宫肌松弛；

平喘、改善微循环、防止早产第3页,共86页，2024年2月25日，星期天第一节拟肾上腺素药物第4页,共86页，2024年2月25日，星期天主要内容内源性拟交感胺合成拟肾上腺素药拟肾上腺素药的构效关系第5页,共86页，2024年2月25日，星期天第一节拟肾上腺素药物拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics）拟交感胺（sympathomimeticamines）儿茶酚胺（catacholamines）第6页,共86页，2024年2月25日，星期天分类（按作用方式）

直接作用药肾上腺素受体激动剂

间接作用药促进肾上腺素能神经末梢释放递质混合作用药兼有直接和间接作用的药物本书介绍直接作用药和混合作用药第7页,共86页，2024年2月25日，星期天一、内源性拟交感胺

R1=OH,R2=CH3肾上腺素

α、β受体激动剂；R1=OH,R2=H去甲肾上腺素

α受体激动剂；R1=R2=H多巴胺

α、β受体激动剂；第8页,共86页，2024年2月25日，星期天内源性拟交感胺的生物合成第9页,共86页，2024年2月25日，星期天NE的生物合成、贮存、释放和摄取

第10页,共86页，2024年2月25日，星期天去甲肾上腺素的代谢内源性拟交感胺都不宜口服第11页,共86页，2024年2月25日，星期天二、合成拟肾上腺素药α受体激动剂升压、抗休克

去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺α、β受体激动剂升压、抗休克、平喘

肾上腺素、多巴胺、麻黄碱β受体激动剂

β(β1,β2)受体激动剂强心、平喘

异丙肾上腺素

β1受体激动剂强心多巴酚丁胺

β2受体激动剂平喘沙丁胺醇、克伦特罗第12页,共86页，2024年2月25日，星期天重点药物肾上腺素盐酸麻黄碱沙丁胺醇第13页,共86页，2024年2月25日，星期天

-和b-受体激动剂肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrine

典型药物第14页,共86页，2024年2月25日，星期天一）肾上腺素Adrenaline副肾碱结构与命名（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚（R）-4-[1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl]-1,2-benzenediol）第15页,共86页，2024年2月25日，星期天光学活性*邻苯二酚苯乙胺结构特点一）肾上腺素Adrenaline第16页,共86页，2024年2月25日，星期天理化性质1,还原性2,酸碱性3,消旋化一）肾上腺素Adrenaline第17页,共86页，2024年2月25日，星期天还原性邻苯二酚空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质–日光、热及微量金属离子能加速氧化–成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体水溶液露置空气及日光中，会氧化变色–加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化–储藏时应避光并避免与空气接触第18页,共86页，2024年2月25日，星期天还原性肾上腺素红棕色多聚体氧化反应式第19页,共86页，2024年2月25日，星期天酸碱性第20页,共86页，2024年2月25日，星期天消旋化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化

–速度与pH有关

-在pH4以下，速度较快

-水溶液应注意控制pH

消旋后活性降低

–药典控制旋光度*第21页,共86页，2024年2月25日，星期天消旋化的反应式构型翻转，以R-构型为活性体第22页,共86页，2024年2月25日，星期天代谢第23页,共86页，2024年2月25日，星期天作用同时具有较强的α和β受体的兴奋作用–用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救–可制止鼻粘膜和牙龈出血–与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血第24页,共86页，2024年2月25日，星期天制剂

盐酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液–因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服第25页,共86页，2024年2月25日，星期天构效关系天然或合成药物均以R构型为活性体β-苯乙胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低第26页,共86页，2024年2月25日，星期天光学异构体与受体结合R构型Adrenaline为左旋体–活性比右旋体约强12倍第27页,共86页，2024年2月25日，星期天肾上腺素受体激动剂

与其受体的三点结合模式R构型Adrenaline为左旋体–活性比右旋体约强12倍第28页,共86页，2024年2月25日，星期天（R)-Epinephrine的合成：手性拆分酒石酸拆分第29页,共86页，2024年2月25日，星期天生物前体——多巴胺在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药称生物前体前药，简称生物前体多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一对心脏β1受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克第30页,共86页，2024年2月25日，星期天二）盐酸麻黄碱

EphedrineHydrochloride

麻黄素（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐

第31页,共86页，2024年2月25日，星期天结构特点与肾上腺素类药物相比苯环上无酚羟基α-碳甲基不受COMT的影响作用时间延长空间位阻稳定性增加亦使活性降低中枢毒性增大**两个手性中心第32页,共86页，2024年2月25日，星期天光学异构体二个手性中心，四个异构体（-）麻黄碱（Ephedrine）（＋）Ephedrine（-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine）（＋）Pseudoephedrine均具肾上腺素作用，但强度不同1R，2S（-）型活性强第33页,共86页，2024年2月25日，星期天活性强光学异构体第34页,共86页，2024年2月25日，星期天麻黄碱（-）Ephedrine为1R，2Sβ-碳与去甲肾上腺素的R构型相同左旋活性最强，为临床主要药用异构体RRS第35页,共86页，2024年2月25日，星期天伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S，2S）只有间接作用中枢副作用也较小

复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂RS第36页,共86页，2024年2月25日，星期天来源存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱

1887年发现，1930年用于临床

生产方法–从麻黄中分离提取第37页,共86页，2024年2月25日，星期天麻黄碱的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。第38页,共86页，2024年2月25日，星期天麻黄碱的特殊管理第39页,共86页，2024年2月25日，星期天麻黄碱是制造“冰毒”的前体

冰毒：甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”，吸、贩毒者也称之为“冰”。该药小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂又有"大力丸"之称。麻黄碱的特殊管理第40页,共86页，2024年2月25日，星期天2000年西药感冒药PPA危机

去甲麻黄碱，苯丙醇胺

PhenylpropanolaminePSE(伪麻黄碱)第41页,共86页，2024年2月25日，星期天b-受体激动剂b1-受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药。b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。第42页,共86页，2024年2月25日，星期天β-受体主要分布β1

在心脏β2

在血管和支气管平滑肌器官中同时存在β1和β2亚型–心房β1:β23:1–人的肺组织β1:β23:7第43页,共86页，2024年2月25日，星期天选择性β2受体激动剂：沙丁胺醇叔丁氨基的作用：选择性第44页,共86页，2024年2月25日，星期天沙丁胺醇作用特点选择性β2受体激动药

–扩张支气管作用明显较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久

–对心脏β1受体激动作用较弱，增强心率的作用为Isoproterenol的1/7可口服第45页,共86页，2024年2月25日，星期天选择性的意义用于平喘时，兴奋β2受体–作为支气管扩张剂同时具有的对β1受体的兴奋作用有心脏毒性选择性β2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性第46页,共86页，2024年2月25日，星期天沙丁胺醇临床用途治疗支气管哮喘哮喘型支气管炎肺气肿患者的支气管痉挛等第47页,共86页，2024年2月25日，星期天b2-受体激动剂前药比托特罗Bitolterol可尔特罗Colterol第48页,共86页，2024年2月25日，星期天b2-受体激动剂

沙美特罗（salmeterol）第49页,共86页，2024年2月25日，星期天b2-受体激动剂：克仑特罗瘦肉精【瘦肉精】———让食肉者得病

2001年11月7日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的400多位市民。“河源毒猪肉事件”震惊国内。

第50页,共86页，2024年2月25日，星期天三、拟肾上腺素药物的构效关系N上取代基对a-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。

α，β

β肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素α第51页,共86页，2024年2月25日，星期天N上取代基对a-和b-受体效应的影响

取代基逐渐增大，α受体效应减弱，β受体效应增强第52页,共86页，2024年2月25日，星期天

N-取代基作用的解释在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基而α受体结合部位没有这样的口袋取代基增大有助于和β受体的疏水键合，使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键第53页,共86页，2024年2月25日，星期天苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系

第54页,共86页，2024年2月25日，星期天拟肾上腺素药物小结1，重点药物肾上腺素结构、性质、作用、代谢、合成盐酸麻黄碱结构、性质、作用、光学异构沙丁胺醇结构、作用2，拟肾上腺素药物的构效关系3,熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴胺、克伦特罗的结构、作用。第55页,共86页，2024年2月25日，星期天第二节抗肾上腺素药物第56页,共86页，2024年2月25日，星期天肾上腺素受体拮抗剂

adrenergicreceptorantagonists非选择性

-受体拮抗剂选择性

1-受体拮抗剂非选择性b-受体拮抗剂选择性b1-受体拮抗剂重点药物——盐酸普萘洛尔第57页,共86页，2024年2月25日，星期天非选择性

-受体拮抗剂酚妥拉明

Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚苄明

Phenoxybenzamine第58页,共86页，2024年2月25日，星期天选择性

1-受体拮抗剂舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin第59页,共86页，2024年2月25日，星期天选择性

1-受体拮抗剂特拉唑嗪Terazosin治疗高血压和良性前列腺增生症第60页,共86页，2024年2月25日，星期天β-受体拮抗剂分类非选择性β-受体拮抗剂对β1和β2-受体均产生拮抗作用

普萘洛尔选择性β1受体拮抗剂阿替洛尔、美托洛尔非典型的β受体拮抗剂对

和β受体产生拮抗作用

拉贝洛尔、塞利洛尔

第61页,共86页，2024年2月25日，星期天非选择性b-受体拮抗剂芳氧基丙醇胺类基本结构对b1、b2-受体无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等）因同时阻断b2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。

第62页,共86页，2024年2月25日，星期天普萘洛尔Propranolol

噻吗洛尔Timolol美替洛尔Metipranolol非选择性b-受体拮抗剂第63页,共86页，2024年2月25日，星期天盐酸普萘洛尔结构与化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride第64页,共86页，2024年2月25日，星期天氧代丙醇（仲醇）仲胺S异构体—左旋—活性强药用，外消旋体结构特点盐酸普萘洛尔第65页,共86页，2024年2月25日，星期天发现1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型。Black设想，对冠心病的治疗：增加冠脉流量阻断交感神经，减少心肌耗氧量盐酸普萘洛尔第66页,共86页，2024年2月25日，星期天异丙肾上腺素是较强的β-受体兴奋剂异丙肾上腺素DCI丙萘洛尔1950年，发现3，4-二氯异丙肾上腺素（DCI）二氯特诺发现盐酸普萘洛尔第67页,共86页，2024年2月25日，星期天PronethalolPropranalol丙萘洛尔普萘洛尔次甲氧基芳乙醇胺芳氧丙醇胺盐酸普萘洛尔发现第68页,共86页，2024年2月25日，星期天理化性质水溶液为弱酸性对光、酸不稳定在酸溶液中，侧链氧化分解盐酸普萘洛尔第69页,共86页，2024年2月25日，星期天体内代谢水解生成α-萘酚（官能团反应）再成葡萄糖醛酸甙（结合反应）排出侧链氧化成羧基盐酸普萘洛尔第70页,共86页，2024年2月25日，星期天作用非选择性β-受体阻滞剂β1和β2受体拮抗作用抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常副作用：诱发哮喘盐酸普萘洛尔第71页,共86页，2024年2月25日，星期天合成分析盐酸普萘洛尔第72页,共86页，2024年2月25日，星期天合成路线盐酸普萘洛尔第73页,共86页，2024年2月25日，星期天杂质α-萘酚–未反应的–用对重氮苯磺酸盐出现橙红盐酸普萘洛尔第74页,共86页，2024年2月25日，星期天选择性β1受体阻断剂心房以β1为主，但同时含有1/4的β2受体降低药物的副作用

–较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用第75页,共86页，2024年2月25日，星期天选择性b1-受体拮抗剂结构特征4-取代苯氧丙醇胺4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）4-醚取代N上异丙基美托洛尔Metoprolol

阿替洛尔Atenolol

比索洛尔Bisoprolol

苯氧丙醇胺第76页,共86页，2024年2月25日，星期天超短效b1-受体拮抗剂利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团艾司洛尔Esm