【靶向药物在肿瘤治疗中的探究进展综述5100字】

一、前言自始至终，恶性肿瘤都一直是严重影响人们生体健康与生活质量的最严重疾病之一。全身化疗和放疗等治疗方法能否在一定长的时间内或一定治疗程度上缓解癌症患者的疼痛，但是个别的“破坏性”治疗存在手术后对人体的一定损害、导致特异性低、易产生耐药性、对正常肿瘤器官毒性强等缺陷，这严重降低了癌症患者的生活质量，因此。医学研究者还有很长的路要走，抗肿瘤靶向药物成为癌症治疗的新方向。二、靶向药物概况（一）靶向药物介绍肿瘤靶向药物就是利用肿瘤细胞与正常细胞在分子生物学和细胞生物学上的差异，使药物作用于肿瘤细胞的靶点，抑制肿瘤细胞生长，最终致使肿瘤细胞死亡。也就是说，靶向药物就是利用肿瘤细胞和正常细胞之间的差异，而进行作用的一种特殊药物，专门针对病变部位，特异性杀死肿瘤细胞，从而减少其对正常组织的损伤。相较于化疗治疗，靶向药物采取精准攻击模式，极大地减少了对人体的危害。（二）靶向药物分类通过对药物分子大小识别，通常来讲，靶向药物能够被分成小分子化合物与单克隆抗体两种类型。其中单克隆抗体是利用其特异性识别功能,介导抗体和补体依赖的细胞毒性作用,杀死肿瘤细胞。小分子靶向药物则是以细胞信号转导通路中关键激酶为靶点的药物,代表药有吉非替尼、索拉非尼、伊马替尼、曲美替尼、依维莫司等。（三）靶向药物使用人群因为大多数的靶向药物作用高效且副作用小，所以许多癌症患者通过服用靶向药物，大大提高了患者的生活质量，延长了患者的寿命。一些癌症患者将靶向药物视为“灵丹妙药”，并积极倡导使用。但主要问题是并非所有的癌症患者都适用于靶向药物。因为每种药物都有自己严格的适应症。只能用于有适应症的患者。有适应症的患者。如果想使用有针对性的药物，在决定是否可以使用之前都必须先对靶点进行测试，因此癌症患者需要医生根据自己的情况来选择药物，而不是盲目地迷恋新药。三、抗肿瘤靶向药物的分类及临床应用（一）分子靶向药物分子靶向药物也就是一类以肿瘤细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物。到1999年以后的五年时间内，又陆续批准了37种分子靶向药物。几乎所有的肿瘤细胞信号通路都发现有成分突变，细胞表面抗原主要包括肿瘤细胞表面抗原，单克隆抗体针对这些分子水平的变化。（二）血管靶向药物在过去的十年里，一些阻止肿瘤血管生成的药物已经被用于治疗肿瘤，不管是分子靶向药物还是主要针对酪氨酸激酶的药物种类都在不断增多。血管生成素2（Ang2）的靶点是一种新的抗肿瘤策略-血管生成，Ang2是肿瘤血管重建和成熟的主要调节因子。当然，Ang2是一种很有吸引力的治疗方法目标。同时临床研究表明，抗VEGFR-2的单克隆抗体ramucirumab可显著延长进展期胃癌一线治疗失败后的总生存期（OS），表明VEGFR-2通路是进展期胃癌的重要治疗靶点。（三）细胞靶向药物用于亚细胞克隆、肿瘤细胞周期、肿瘤细胞代谢和亚细胞器官的医药产品统称为细胞靶向药物。意味着细胞不同于传统的细胞毒性物质，前者的目的是靶向、阐明、控制和调节作为治疗策略，后者的目的是消灭肿瘤细胞。具有不同细胞遗传学和表观遗传特性的细胞是精确治疗肿瘤的靶细胞。这些细胞类型主要包括肿瘤起始细胞（TIC）、肿瘤干细胞（CSC）和循环肿瘤细胞（CTC），Nvp-hsp-990是一种热回声蛋白90（Hp90）抑制剂，通过攻击细胞周期抑制剂来破坏TIC；945；29481钙通道亚基是肝脏物质的标志物，其抑制剂多种抗肿瘤治疗产生了耐药性，针对CSCs的抗肿瘤治疗具有广阔的前景。（四）免疫靶向药物免疫控制疗法通过靶向T细胞调节途径提高肿瘤免疫。T细胞已成为一种新的抗癌武器，这是我们在肿瘤微环境中获得人体免疫应答的新思路。用抗体阻断细胞表面蛋白可以重新启动抗肿瘤免疫，而免疫抑制性控制抑制剂重新激活抗肿瘤免疫并促进肿瘤治疗。四、抗肿瘤靶向药物的作用机制（一）作用于激酶激酶1、作用于酪氨酸激酶新血管的形成就是肿瘤生长的大好时机。50%以上的肿瘤基因及其产物具有甲状腺素活性，其功能异常导致肿瘤疾病的出现。此外，酶的异常表达与肿瘤转移、肿瘤新生血管形成及抗化学药物有关。研究可以预防或修饰选择性蛋白抑制剂，导致疾病信号传递异常，被认为是一种很有前途的药物开发途径。因此，VEGF受体（VEGFR）是近年来研究最多、最早的抗癌靶点之一。其中，乐伐替尼具有I型和II型结合特性，中国也针对这一目标申报了一批医药产品，并在2013年纳入了自主研发的概念。因此，寻找高选择性、低毒的VEGFR抑制剂已成为一种研究趋势。Meth（c-met）是唯一已知的肝细胞生长因子（HGF）接收器，2015年，一项研究表明联合应用VEGFR2抑制剂cadozinib可克服ros1获得性突变引起的克霉素耐药性，几种c-甲基抑制剂，如voritinib，已被批准用于临床试验。2、作用于丝氨酸/苏氨酸激酶MEK是MAPK途径的另一种测量方法，是一种罕见的双特异性激酶，MEK抑制剂比RAF抑制剂具有更高的选择性，因为它们不是竞争性ATP抑制剂，因此具有很高的特异性。2014年，FDA批准了B-Raf-darafenib抑制剂和MEK-triminib抑制剂的联合策略，以克服B-Raf抑制剂在6个月后的耐药性。在肿瘤细胞中，细胞周期素依赖激酶（CDKs）活性增加，导致细胞增殖失控、遗传不稳定和染色体不稳定。因此，CDKs被认为是治疗肿瘤和其他增殖性疾病的良好靶点紊乱。2015年，Palbocyclelib被用于治疗乳腺癌，它可以通过使用ATP结合来抑制CDK。3、作用于脂质激酶PI3K能催化质膜附近磷脂酰肌醇的生成。磷脂酰肌醇与PK1和AktPH域结合并转移到质膜上，从而控制转录、翻译、细胞周期和凋亡等生物学效应。因此，合理地联合应用PI3K抑制剂是临床用药的必要条件。（二）作用于免疫检查点作为一种重要的抗免疫抑制剂，程序性死亡受体（PD-1）是目前研究的热点之一。活T细胞的表面受体细胞主要是从活化的T细胞和B细胞中提取出来的。微肿瘤环境可导致T细胞滤过和过度使用PD-1分子诱导。两组肿瘤细胞过度暴露导致肿瘤微粒体中PD-1信号持续激活，导致T细胞降解或反应停止。目前，许多冷冻PD-1和PD-L1产品已经开发或获准销售。组蛋白乙酰化酶可催化组蛋白氨基端特定赖氨酸残基上乙酰基的消除。染色质被强烈分解并抑制基因转录。根据实验结果表明，肿瘤细胞全基因组组蛋白乙酰化水平整体下降，提示HDAC可能是肿瘤治疗的主要靶点。目前市场上有五种HDAC抑制剂，其中十多种正在进行临床试验。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PAPR)具有维持染色体结构完整、促进DNA复制和转录、维持基因组稳定等重要功能。例如，PARP-1对单链DNA进行手术。PARP抑制剂可以有效干扰细胞的DNA损伤修复工作，并且能够很好地诱发单一物质的抗肿瘤活性。2014年末，奥拉帕尼获批上市，这给患卵巢癌的女性带来了“福音”。但由于PARP抑制剂也会干扰普通细胞的DNA修复工作，所以其副作用依旧需要观察一段时间。肿瘤干细胞具备很强的再生能力，干细胞有的特性它都具备，比如说再生能力和分化能力，这是肿瘤失败的主要原因。（三）作用于其他靶点组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)可以催化组蛋白氨基端轻残基中乙酰基的去除,导致染色质浓密卷曲,抑制基因操纵。增加表明肿瘤细胞全基因组乙酰化水平总体上降低,说明HDAC可能是重要的癌症,目前市场上已投放5种HDACs抑制剂,PARP抑制剂可通过合成杀伤作用抑制单链DNA损伤的修复,发挥单一的抗肿瘤药物活性。Olaparib是一种具有代表性的物质,于2014年12月被批准上市,这给晚期卵巢癌患者带来了好消息。然而,PARP抑制剂也可能抑制正常细胞的DNA修复功能,但其长期的副作用应观察。此外,CSC具有独特的微环境,对维持CSC和促进分化肿瘤细胞的逆向分化起着重要作用,阻断这一过程是癌症防治的一个重要方向。五、靶向抗肿瘤药物的不良反应靶向性抗肿瘤药物虽然不具备细胞毒性作用，但由于分子靶向药物的制造过程和靶点的非特异性分布，不能对肿瘤细胞产生充分的选择性作用，而且由于个别人为因素，目前仍存在皮肤毒性、胃肠毒性、心血管毒性等常见副作用和一些严重的罕见副作用。分子靶向抗肿瘤药物的常见副作用主要包括胃肠道毒性、皮肤毒性和心血管毒性三个方面。（一）消化道毒性反应这类反应的症状与传统化疗方式引起的症状相似，包括恶心、呕吐、厌食、腹泻等症状，但发病率和严重程度均低于传统化疗，多数为1-2级，多数患者对该现象无不耐受性。（二）皮肤毒性反应皮肤毒性是常见于表面皮生长因子的受体（EGFR）分子靶向抗肿瘤药物，包括单克隆抗体，主要用于晚期转移性结直肠癌，最常见的症状是瘙痒，如皮疹（如西妥昔单抗）、足部综合征（如卡培他滨）、脱发和色素沉着。（三）心血管系统毒性反应心血管毒性主要表现为心肌梗死、高血压、缺血性脑病（如酪氨酸激酶抑制剂Acetinib），心律失常和心电图Q-T抑制机制，在此类反应中，靶向抗肿瘤药物对肿瘤发生的影响大于靶向抗肿瘤药物对肿瘤的作用。（四）肝毒性反应肝脏是大多数靶向药物代谢的地方，胆红素升高、转氨酶升高和肝炎是肝毒性的特异性表现。在使用溴乙酰化和伊马替尼治疗的前三个月，转氨酶通常会升高，转氨酶从3级升高到4级是1%至1.5%厄洛替尼、吉非替尼和肝中产生碱性烟。它在胆汁中被代谢和排泄，肝损伤在治疗期间可能发生。六、前景与展望抗肿瘤治疗的主要目标无疑是抗肿瘤靶向药物的开发。虽然单克隆抗体已成为治疗癌症的常用药物，但仍有发展空间。通过直接攻击肿瘤细胞、改变宿主免疫反应、转运细胞毒分子和重新启动细胞免疫，可以找到更好的抗体。RNA-Oncomir抑制剂是一种很有前途的癌症治疗策略。基于作用目标的分类方法不仅目标明确，而且作用机理明确，为临床肿瘤学家选择靶向药物提供了有益的指导。对靶向性药物作用机制的广泛识别包括靶点、作用分子和调节分子，以及对其疗效和毒性的评价，可能是未来肿瘤靶向药物的发展目标。通过DeMAND的方法可以解释细胞内蛋白质与蛋白质相互作用的计算机网络模型，可以检测细胞接触靶向药物时基因操纵的变化，为靶向药物实现肿瘤精确治疗提供有力保障。但必须认识到，靶向信号通路抑制剂只能在肿瘤严重活化的情况下提高治疗效率，而且靶向药物的不良反应和耐药性也不容忽视，因此需要合理的临床设计加以证明。尤其是在临床用药过程中，要保证用药的安全性，尤其需要药师的参与和临床用药的安全性。靶向药物的研发已经呈现“爆发式”的前进，推动了肿瘤的个性化治疗，也使全球靶向药物的市场规模变大，根据统计已经成为近几年的主流药物，从抗肿瘤的药物种类来看，靶向药物已占据了半壁江山了。当前不管是国外还是国内靶向药物都是一个研发的热点。

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