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文档简介
药理学肾素血管紧张素系统药物
血管紧张素原激肽原肾素激肽释放酶血管紧张素Ⅰ缓激肽(血管舒张外周阻力↓)⑴ACE→
血管紧张素Ⅱ→心血管重构无活性物⑵(AT1一R)血管平滑肌肾上腺皮质(分泌醛固酮)增殖收缩
水钠潴留
外周阻力↑血压↑第2页,共30页,2024年2月25日,星期天改变外周阻力
改变外周阻力改变肾功能改变心血管结构直接收缩血管,增加外周阻力,升高血压。对心脏发挥正性肌力和正性频率作用.
促进醛固酮的释放,增加水钠潴留,促进心肌间质纤维化促生长因子:A增加原癌基因的表达,如c-fos,c-junB增加生长因子的表达和释放,如VEGF,bFGFC增加细胞外基质蛋白的合成,如胶原,纤连蛋白等
AngII的主要作用及其机制
快速升压反应
慢升压反应心血管肥厚与重构第3页,共30页,2024年2月25日,星期天肾素-血管紧张素系统的功能RAS的功能主要通过AngⅡ实现
AngⅡ对多种器官组织功能有重要影响第4页,共30页,2024年2月25日,星期天第5页,共30页,2024年2月25日,星期天作用于RAS的药物1ACE抑制药AT1受体阻断药第6页,共30页,2024年2月25日,星期天血管紧张素转化酶抑制药第7页,共30页,2024年2月25日,星期天Captopril是第一个口服有效,用于临床的ACE抑制药。自81年用于临床以来,ACE抑制药已成为临床治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物。第8页,共30页,2024年2月25日,星期天一、化学结构与分类
含有与Zn2+结合的巯基(SH):卡托普利含有与Zn2+结合的羧基(COO-)
:依那普利、雷米普利含有与Zn2+结合的次磷酸基(POO-):福辛普利
含羧基及次磷酸基的ACE抑制药与Zn结合牢固,作用强、持久第9页,共30页,2024年2月25日,星期天
二、药理作用1.抑制ACE酶:阻止Angп的生成及其作用:取消Angп收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用→外周阻力↓、醛固酮↓。2.抑制ACE酶:阻止心血管病理性重构。3.抑制ACE酶:保存缓激肽的活性:缓激肽能激活B2受体→激活磷脂酶→IP3→激活NO合酶→NO。IP3、NO可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。
第10页,共30页,2024年2月25日,星期天4.保护内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用:
ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解,促进NO及PGI2生成,恢复依赖内皮的血管扩张功能。
AngⅡ加速动脉粥样硬化病变进程。ACE抑制药能延缓其动脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低LDL的氧化,抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关
第11页,共30页,2024年2月25日,星期天5.抗心肌缺血与心肌保护作用:动物实验,可能与激肽B2受体有关。6.对胰岛素敏感性的影响:此作用与AngⅡ无关,推测可能与缓激肽,因氯沙坦、依沙普利无此作用。第12页,共30页,2024年2月25日,星期天三、临床应用1.高血压:可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。多数ACE抑制药的作用维持时间较长,一般只需一日服药一次。24小时动态血压检测资料表明,多数ACE抑制药能平稳降压。第13页,共30页,2024年2月25日,星期天
降压时的特点1.在降压时不引起反射性心率增快;2.直立性低血压也少见;3.不出现水钠潴留现象;
4.不易产生耐药性;
尽管不同的ACE抑制药,作用强度、降压作用出现的快慢、作用维持时间可不同,但多数ACE抑制药的作用维持时间较长,能平稳降压。第14页,共30页,2024年2月25日,星期天【临床应用】2.充血性心力衰竭:卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物,能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。第15页,共30页,2024年2月25日,星期天SAVE(1992)即生存与心室扩大试验。无症状而射血分数≤40%的CHF患者,在心肌梗死3~16天后随机分为给卡托普利组(1115例)和对照组(1116例),随访42个月。结果:对照组病死率25%,卡托普利组为20%,降低约19%。卡托普利组的再住院率减少22%。能达到降低病死率这一治疗的最终目标。能逆转左室肥厚、抑制心血管的“重构”,改善心功能,增加心输出量。第16页,共30页,2024年2月25日,星期天抑制和逆转心血管重构的
药效学观察长期用药能抑制和逆转心血管重构,减轻左室重量,改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张功能,增加冠状动脉血流量;降低动脉壁中层的厚度,从而增加动脉的顺应性和改善组织的血流动力学。第17页,共30页,2024年2月25日,星期天第18页,共30页,2024年2月25日,星期天ACE抑制药治疗CHF的临床应用与评价ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状,提高运动耐力,改进生活质量,又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF的治疗,常与利尿药、地高辛合用等药合用,作为治疗CHF的基础药物。第19页,共30页,2024年2月25日,星期天ACE抑制药治疗心衰的机制:小结与其他扩管药相同之处是:
扩张血管,改善血流动力学
降低心脏前后负荷,改善心功能.
不同之处:
防止或逆转心肌肥厚和心室重构,降低死亡率久用仍有效抗AngII
促生长作用,增强缓激肽的抗生长作用第20页,共30页,2024年2月25日,星期天【临床应用】3.心肌梗死:卡托普利对缺血心肌有保护作用,能减轻缺血-再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普利,能改善心功能和降低死亡率。第21页,共30页,2024年2月25日,星期天【临床应用】4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病:其保护肾脏的作用与降压作用无关,而是它舒张肾出球小动脉的结果。此作用也与缓激肽有关。第22页,共30页,2024年2月25日,星期天四、不良反应1.首剂低血压:以卡托普利为例,3.3%的病人首次服用5mg后动脉压降低30%以上。2.咳嗽:与缓激肽在肺内堆积有关。3.高血钾:4.低血糖:与增强胰岛素的敏感性有关。第23页,共30页,2024年2月25日,星期天【不良反应】5.肾功能损伤:ACEI可舒张肾出球小动脉,降低肾灌注压,导致肾滤过率与肾功能降低,停药后可消失。6.妊娠:7.血管神经性水肿:与缓激肽有关。8.含-SH化学结构的ACEI的不良反应:卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。。第24页,共30页,2024年2月25日,星期天卡托普利的吸收受胃肠道中食物的影响较为显著。多数ACE抑制药的消除途径是通过肾脏排泄,肾功能受损时其排泄减慢,应适当调整给药剂量。血管紧张素转化酶抑制药的体内过程第25页,共30页,2024年2月25日,星期天血管紧张素II受体(AT
1–R)拮抗药第26页,共30页,2024年2月25日,星期天
氯沙坦(洛沙坦,Losartan)
第27页,共30页,2024年2月25日,星期天循环和局部组织中的ACEAngIAngII血管平滑肌增殖收缩,外周阻力升高肾上腺皮质分泌醛固酮,水钠潴留促进食糜酶(chymases)AT1促进AngIAngIIAT1拮抗药治疗心衰的作用机制拮抗药第28页,共30页,2024年2月25日,星期天第29页,共30页,2024年2月25日,星期天AT1受体阻断药与ACE抑制药比较相同点:药理作用相同,都是阻断RAS系统。
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