胰岛素治疗中特殊问题

胰岛素治疗中特殊问题内

容第2页,共66页，2024年2月25日，星期天低血糖是胰岛素治疗中不可回避的问题严重低血糖发生率每人*年Edinburgh系列研究1993Tayside系列研究2005VAPump研究1996VACoop研究19932型糖尿病严重低血糖发生率每人*年Utrecht系列研究2000Edinburgh系列研究1993丹麦-英国多中心调查2005Tayside系列研究1994SIDS19941型糖尿病DCCT19932008ADAsummary第3页,共66页，2024年2月25日，星期天即使自诩更安全的地特胰岛素，

也会导致低血糖低血糖事件/患者/年67891011HbA1c102030405060NPH胰岛素地特胰岛素与NPH达到相同血糖控制，地特胰岛素减少低血糖风险HellerSetal.Diabetologia2004;47(Suppl.1):A303第4页,共66页，2024年2月25日，星期天一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处Prof.PhilpECryer

RobertS.Sherwin第5页,共66页，2024年2月25日，星期天我们可以做什么？第6页,共66页，2024年2月25日，星期天了解低血糖的临床表现中国2型糖尿病防治指南（2010年版）第7页,共66页，2024年2月25日，星期天低血糖的诊断标准中国2型糖尿病防治指南（2010年版）第8页,共66页，2024年2月25日，星期天低血糖分类中国2型糖尿病防治指南（2010年版）第9页,共66页，2024年2月25日，星期天寻找低血糖的发生原因……第10页,共66页，2024年2月25日，星期天预防低血糖的对策中国2型糖尿病防治指南（2010年版）第11页,共66页，2024年2月25日，星期天个体化的血糖控制目标同样重要临床史餐前血糖(mmol/L)睡前血糖(mmol/L)无低血糖3.9~8.34.4~8.3对低血糖感知减退4.4~8.95.6~8.9反复低血糖5.6~11.16.7~11.1马学毅主编.现代糖尿病诊断治疗学.2007年9月第1版.血糖值为外周血快速测定血糖值。胰岛素治疗时经常低血糖的患者个体化血糖控制目标第12页,共66页，2024年2月25日，星期天低血糖的治疗中国2型糖尿病防治指南（2010年版）第13页,共66页，2024年2月25日，星期天低血糖的治疗（续）中国2型糖尿病防治指南（2010年版）第14页,共66页，2024年2月25日，星期天互动问题-1下列症状是低血糖的自主神经反应？颤抖，心悸，嗜睡饥饿，出汗，精神错乱心悸，出汗，嗜睡心悸，颤抖，饥饿第15页,共66页，2024年2月25日，星期天互动问题-2胰高血糖素分泌的结果是？肝脏葡萄糖产生增加细胞对葡萄糖的敏感性增加从胃肠道吸收的葡萄糖下降通过尿液排出的葡萄糖减少第16页,共66页，2024年2月25日，星期天互动问题-3治疗轻度至中度低血糖的最合适措施是？茶巧克力六块饼干一杯果汁第17页,共66页，2024年2月25日，星期天互动问题答案1.d2.a3.d第18页,共66页，2024年2月25日，星期天内

容第19页,共66页，2024年2月25日，星期天体重增加是胰岛素治疗中的另一个问题Rosenstock.Diabetologia(2008)51:408–416Michael,Endocrinology&MetabolismClinicsofNorthAmerica,2007,36,33-44Hannele,DIABETESCARE,2001,24,758-767胰岛素治疗中，HbA1C每减少1%体重的增加值第20页,共66页，2024年2月25日，星期天体重增加与胰岛素治疗的恶性循环第21页,共66页，2024年2月25日，星期天正确看待胰岛素治疗相关的体重增加马学毅主编.现代糖尿病诊断治疗学.2007年9月第1版.第22页,共66页，2024年2月25日，星期天不只胰岛素会导致体重增加UKPDSGroup(34).Lancet1998;352:854–865.治疗导致的体重增加10.0体重变化(kg)5.0-2.52.507.5036912随机后年数氯磺丙脲格列本脲二甲双胍胰岛素常规治疗第23页,共66页，2024年2月25日，星期天解决方案中国2型糖尿病防治指南（2010年版）马学毅主编.现代糖尿病诊断治疗学.2007年9月第1版.第24页,共66页，2024年2月25日，星期天内

容第25页,共66页，2024年2月25日，星期天肿瘤是2型糖尿病的主要死因之一ADSS(亚伯达糖尿病监测系统)www.albertadiabetes.ca流行病学研究Linetal.AnnFamMed2009第26页,共66页，2024年2月25日，星期天荟萃分析发现糖尿病肿瘤发生风险增加胰腺癌（Huxley，BrJCancer，2005）；N=36结肠直肠癌（Larsson，JNatlCanInst，2005）；N=15膀胱癌（Larsson，Diabetologia2006）；N=16前列腺癌（Kasper，CancerEpi2006）；N=19肝癌（EI-Seragetal，2006）；N=20乳腺癌（Larsson，IntJCan，2007）；N=20子宫内膜癌（Friberg，Diabetologia2007）；N=16非霍奇金淋巴瘤（Mitrietal，2008）；N=5第27页,共66页，2024年2月25日，星期天Diabetologia在线发表的4篇文章

使焦点汇聚到胰岛素治疗与肿瘤的关系使用人胰岛素或胰岛素类似物治疗的糖尿病患者恶性肿瘤的风险：队列研究甘精胰岛素的使用和短期恶性肿瘤的发病率——瑞典基于人群的随访研究苏格兰甘精胰岛素的使用和肿瘤发病率：苏格兰糖尿病研究流行病学组的研究降糖药物治疗对2型糖尿病肿瘤风险的影响第28页,共66页，2024年2月25日，星期天糖尿病与肿瘤共同的危险因素

成为研究中的混淆因素年龄种族超重/肥胖/体重改变吸烟体力活动饮食饮酒血糖性别糖尿病风险增加肿瘤风险增加GiovannucciEetal.DiabetesCare2010;33:1674-85.第29页,共66页，2024年2月25日，星期天不同降糖药物的肿瘤发生风险CurrieCJetal.Diabetologia,2009;

52(9):1766-1777.回顾性队列研究，UKTHIN：二甲双胍作为参照组，磺脲类、胰岛素治疗都增加肿瘤发生风险，磺脲联合二甲双胍治疗肿瘤发生风险降低（N=62,809）第30页,共66页，2024年2月25日，星期天二甲双胍降低肿瘤死亡率，

胰岛素增加肿瘤死亡率BowkerSLetal.Diabetologia

2010

Aug;53(8):1631-7二甲双胍未使用胰岛素（参照）〈3年3-11年≥12年10309例新使用二甲双胍和磺脲类的患者，从1991年1月到1996年12月，随访5.4（1.9）年，调整了年龄、性别、慢性病评分后，以单用磺脲类的作为参照组，二甲双胍的肿瘤死亡率风险是0.80，根据胰岛素的年用量的胰岛素相关肿瘤死亡风险分别是2.22、3.33和6.4.第31页,共66页，2024年2月25日，星期天BMI每增加5kg/m2，

一些肿瘤发生风险显著增加子宫内膜癌胆囊癌食管腺癌肾癌白血病甲状腺癌绝经后乳腺癌胰腺癌多发性骨髓瘤结肠癌非霍奇金淋巴瘤肝癌胃癌卵巢癌直肠癌恶性黑色素瘤绝经前乳腺癌肺癌食管鳞癌食管腺癌甲状腺癌结肠癌肾癌肝癌恶性黑色素瘤多发性骨髓瘤直肠癌胆囊癌白血病胰腺癌非霍奇金淋巴瘤前列腺癌胃癌肺癌食管鳞癌Renehanetal，Lancet2008第32页,共66页，2024年2月25日，星期天肿瘤发生风险随血糖水平升高而升高Yangetal.Diabetes2010;59:1254-1260第33页,共66页，2024年2月25日，星期天2010年ADA/ACS

糖尿病和肿瘤的联合专家声明尚不清楚糖尿病和肿瘤的相关性是：直接的(例如，由于高血糖)与潜在因素相关(例如，胰岛素抵抗或高胰岛素血症)共同危险因素引起,比如肥胖不清楚糖尿病病程的重要性长期降糖治疗使这一关系更为复杂糖尿病患者应该：摄入健康的饮食和进行体育锻炼按照年龄/性别进行常见肿瘤的合适的筛查保持良好的血糖控制仍是先决条件普通的患者，选择降糖治疗时，对肿瘤风险的考虑不是有效的标准。GiovannucciEetal.DiabetesCare2010;33:1674-85.第34页,共66页，2024年2月25日，星期天糖尿病治疗与肿瘤风险GiovannucciEetal.DiabetesCare2010;33:1674-85.第35页,共66页，2024年2月25日，星期天联合二甲双胍治疗是否一个不错的选择？第36页,共66页，2024年2月25日，星期天内

容第37页,共66页，2024年2月25日，星期天年胰岛素水平胰岛素抵抗B细胞衰退250200150100500相应B细胞功能

(%)临床表现

肥胖 IGT T2DM

血糖控制不佳−10−5051015203025糖尿病并发症风险胰岛素抵抗↑肝糖生成

↓外周组织的血糖消耗胰岛素分泌缺陷↓B细胞功能↓胰岛素分泌IGT=impairedglucosetoleranceBergenstalRM.In:Int.TextbookofDiabetesMellitus,thirdedition:JohnWiley&Sons;2004:p995―1015. 胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病全程第38页,共66页，2024年2月25日，星期天大部分2型糖尿病患者都存在胰岛素抵抗胰岛素抵抗&胰岛素分泌少(54%)胰岛素抵抗&高胰岛素分泌(29%)胰岛素敏感&胰岛素分泌好(1%)胰岛素敏感&胰岛素低分泌(16%)83%HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.第39页,共66页，2024年2月25日，星期天判断是否存在胰岛素抵抗病史与体格检查肥胖，尤其是中心性肥胖和IR有关超重或肥胖：BMI≥25Kg/㎡中心性腹部脂肪是IR更强大的决定因素腰臀比（WHR）：能够反映局部体脂，是判断临床类型的重要指标

WHR白种人男性大于1，女性大于0.85被定义为腹部脂肪堆积。亚洲人男性为0.95，女性为0.8胰岛素治疗反应内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低实验室检查第40页,共66页，2024年2月25日，星期天识别胰岛素抵抗个体的研究41例2型糖尿病患者以双能X线吸收法（DXEA）测定全身脂肪百分比（BF%）及局部脂肪百分比同时测定身高、体重，计算体重指数（BMI）测定腰围、臀围，并计算其比值（WHR）以生物电阻抗法体脂测定仪（TANITA仪）测定BF%以空腹血糖与胰岛素乘积的倒数（取自然对数LnIAI）作为IR

指标许雯等.中国糖尿病杂志2003,11(2):88-91.第41页,共66页，2024年2月25日，星期天腹型肥胖者胰岛素抵抗明显结

论2型糖尿病患者存在腹型肥胖，则胰岛素抵抗明显BMI仍是反映胰岛素抵抗的较佳指标结

果2型糖尿病患者腹型肥胖组LnIAI明显低于非腹型肥胖组腹型肥胖组中BMI与LnIAI相关，相关系数r=-0.488，p=0.021非腹型肥胖组中各指标与LnIAI均不相关许雯等.中国糖尿病杂志2003,11(2):88-91.第42页,共66页，2024年2月25日，星期天肥胖者是否可以使用胰岛素治疗？吴贵福等.陕西医学杂志2008,37(10):1412-1413.初诊的T2DM共43例未服用促胰岛索分泌药物FPG≥13.9mmol/L年龄34.2士15.6岁，病程4.3士2.1月)；BMI29.5士5.3kg/m2；FPG18.3士6mmol/L；HbA1c(%)10.8士0.5血糖控制平稳后并FPG≤13.9mmol/L时行OGTT-INS释放试验按糖尿病标准热卡饮食，体力活动相对固定,应用胰岛素治疗2～3月，方案根据病人的实际情况而定每日监测空腹和三餐后2h血糖如FPG高检测10am和3pm的血糖根据血糖调整胰岛素用量记录血糖达标的时间胰岛素用量3月后停用胰岛素复查FPG、PBG、HbAlc、BMI、腰围再行OGTT-INS释放试验随诊：停药追踪并监测血糖，并按血糖结果不同处理(失败者加用口服降糖药，成功者继续监测血糖)继续饮食和运动疗法血糖达标标准：空腹末稍血糖<6.5mmol/L，餐后2h血糖<9mmol/L治疗成功：停胰岛素1周内血糖达标治疗失败：1周3次以上血糖不达标第43页,共66页，2024年2月25日，星期天治疗后BMI和腰围都有下降-3.8%-9.4%治疗达标时间8.1士3.6d；达标时胰岛素用量43.3士8.6U/d吴贵福等.陕西医学杂志2008,37(10):1412-1413.第44页,共66页，2024年2月25日，星期天改善了胰岛素的不适当高分泌吴贵福等.陕西医学杂志2008,37(10):1412-1413.复诊39例其中32例成功者仅用饮食和运动，就能达到很好的血糖控制；最长者已4年不需用药物4例失败者，也仅用1种口服降糖药，就能达到良好控制(二甲双胍或阿卡波糖)4例治疗失败者饮食控制欠严格，且饮食和活动欠规律。第45页,共66页，2024年2月25日，星期天内

容第46页,共66页，2024年2月25日，星期天NPHvs.长效胰岛素类似物

血糖控制无明显差别甘精胰岛素

vsNPH地特胰岛素

vsNPH血糖ΔHbA1c0.00%0.08%(NPH更佳)体重

Δ-0.28kg(无显著性)-1.2kg(显著)严重低血糖无区别无区别任何类型低血糖OR0.74

95%CI0.63-0.89OR0.51

95%CI0.35-0.76生活质量无详细资料无详细资料总结

甘精胰岛素与地特胰岛素与NPH在血糖控制方面无明显差别在低血糖发生方面略优于NPHNICEclinicalguidelines87..uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload

第47页,共66页，2024年2月25日，星期天我们可以为减少这个事件支付多少/how-to-tackle-hunger-hypoglycaemic-headaches/

低血糖症状包括：出汗疲劳虚弱头痛手抖饥饿第48页,共66页，2024年2月25日，星期天Δ质量调整生命年-QALY评价有效性的一个普遍性标准而非疾病特异性标准从药物经济学的角度思考第49页,共66页，2024年2月25日，星期天费用差值QALY差值ICER=医药经济学评估经常采用增量成本收益比（ICER）来表征评价结果，即：成本差值/效果差值，而效果通常采用健康调整生命年（QALYs）为指标欲获得QALYs的增加需增加的花费是多少？第50页,共66页，2024年2月25日，星期天费用支付构成第51页,共66页，2024年2月25日，星期天昂贵的代价甘精胰岛素NPH净值地特胰岛素NPH净值QALYs8.2588.2530.0068.2598.2530.006药物费用£7727£5946£1780858559462638总费用£18,778£16,980£1798£19,621£16,980£2,641每QALY的费用£320,029£417,625以一个有合并症BMI30kg/m2的男性为例：使用甘精胰岛素，每增加一个质量调整生命年需多花费£320,029使用地特胰岛素，每增加一个质量调整生命年需多花费£417,625HealthTechnologyAssessment2010,Vol14;No.36.第52页,共66页，2024年2月25日，星期天对UK来说哪里是可接受的阈值?

而胰岛素类似物的位置又在哪里？Copyright©2009-2010NICE阴影下具有较好成本效益费用(£)有效性(QALYs)NICE阈值

每QALY约

£20,000到£30,000长效胰岛素类似物第53页,共66页，2024年2月25日，星期天长效胰岛素类似物的使用被UK指南限定NICEclinicalguidelines87..uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload

第54页,共66页，2024年2月25日，星期天在国外，其他胰岛素类似物的使用

也受到严格限制国家胰岛素类似物使用政策德国因IQWIG（德国药物评价局）的评审和胰岛素类似物巨大的额外支出，取消了对胰岛素类似物的报销英国胰岛素类似物只用于特定的病人，包括：需要他人帮助注射胰岛素的患者反复发生症状性低血糖并且生活受到严重影响的患者澳大利亚胰岛素类似物的制药公司同意降价之后才予报销第55页,共66页，2024年2月25日，星期天“像世界上所有国家的公立或私立健康保障体系一样，NHS必须设定首要保障对象并权衡各种选择。需要关注的问题不是是否有选择，而是如何做出选择。世界上任何一种服务、保障、教育、健康体系都是如此。”

英国国会健康事务委员会我们无法负担所有有效的治疗第56页,共66页，2024年2月25日，星期天作为发展中国家，该如何选择？发达国家发展中国家人胰岛素还是胰岛素类似物？第57页,共66页，2024年2月25日，星期天中国沉重的社会经济负担中国糖尿病社会经济影响研究.2010每年的花费超过1734亿元第58页,共66页，2024年2月25日，星期天根据RMS数据推算，如果全部使用人胰岛素治疗，国家和患者每年将节省支出20亿元！这足够为超过70万名患者提供免费胰岛素治疗！第59页,共66页，2024年2月25日，星期天我国医保目录对类似物的报销严格限制分类编号中文名称备注甲类339动物源胰岛素乙类340重组人胰岛素乙类341超短效人胰岛素类似物

限反复发作低血糖的1型、脆性糖尿病乙类342长效人胰岛素类似物限反复发作低血糖或有重度合并症的老

年糖尿病患者“备注”栏标有“”的药品，因其组成和适应症类似而进行了归类，所标注的名称为一类药品的统称第60页,共66页，2024年2月25日，星期天其实，人胰岛素有很多优势人胰岛素第61页,共66页，2024年2月25日，星期天人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当人胰岛素胰岛素类似物研究数N(类似物)N(人胰岛素)p常规/预混胰岛素门冬胰岛素/预混66154160.17常规/预混胰岛素赖脯胰岛素/预混11154015530.53CADTH：CanadianAgencyforDrugsandTechnologiesinHealth，加拿大药品与卫生技术局CADTH分析：常规/预混人胰岛素疗效（包括HbA1c降幅）与胰岛素类似物无显著差异第62页,共66页，2024年2月25日，星期天人胰岛素与胰岛素类似物低血糖风险相当低血糖人胰岛素对照组研究数事件/N(人胰岛素)事件/N（类似物）RRP值常规/预混Aspart/Aspartmix4150/299266/4981.010.88NPH甘精胰岛素755/145129/14150.660.31低血糖实验组对照组研究数样本量(人胰岛素)样本量(类似物)P值人胰岛素速效类似物5131513020.25人胰岛素长效类似物8CADTH分析：Cochrane荟萃：结论：常规、预混人胰岛素与胰岛素类似物的低血糖风险无显著差异第63页,共66页，2024年