药动学总论部分

药动学总论部分[目的要求]1．掌握药物的基本作用及临床效果，熟悉药物作用的选择性。

2．掌握药物作用的量效关系。

3．掌握药物作用的受体学说，熟悉药物作用的其他机制，了解构效关系。

4、教学时数（5学时）第2页,共79页，2024年2月25日，星期天第3页,共79页，2024年2月25日，星期天第一节药物分子的跨膜运动

生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等的总称。

药物的体内吸收、分布、代谢及排泄时都要通过各种细胞膜(生物膜，有的是具有单层结构的膜（小肠），具有多层结构的膜（皮肤）。第4页,共79页，2024年2月25日，星期天简单扩散载体转运主动转运易化扩散一、药物跨膜转运的类型：第5页,共79页，2024年2月25日，星期天二、药物通过细胞膜的方式第6页,共79页，2024年2月25日，星期天

（一）滤过（被动转运）又称水溶扩散

（二）简单扩散

(simpleediffusion)又称脂溶扩散(1ipiddiffusion)

分子（非解离型）极性低，疏水，溶于脂，可通过膜的分子多，通过膜的药物越多

离子（解离型）极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜的脂质层，通过膜的药物少，难以扩散。因而被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障(iontrapping)。第7页,共79页，2024年2月25日，星期天

简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的比值。第8页,共79页，2024年2月25日，星期天注：1、非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数(Ka)和体液的pH，

2、式中pKa是解离常数(Ka)的负对数值

3、pKa等于弱酸性或弱碱性药物在50％解离时溶液的pH值。

第9页,共79页，2024年2月25日，星期天

（1）弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。

如阿司匹林

（2）弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在小肠（肠液pH7.4)吸收。如：利舍平为弱碱，pKa为6.6，

（3）强酸、强碱，以及极性强的季铵盐，可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。第10页,共79页，2024年2月25日，星期天

（三）载体转运:有主动转运和易化扩散两种方式。特点：①转运物质有选择性(selectivity)②具有饱和性(saturation)③具有竞争性(competition)，并可发生竞争性抑制(competitiveinhibition)。④载体(P—糖蛋白)转运主要发生在肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道的药物转运过程中第11页,共79页，2024年2月25日，星期天

1、主动转运（逆流转运）

1）、需要消耗ATP

2）、转运需要膜上特异性载体蛋白的参与

3）、分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转到较高的一侧。

4）、缺氧或抑制能量产生的药物抑制主动转运第12页,共79页，2024年2月25日，星期天

2、易化扩散

又称载体转运（被动转运）。特点：●通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩散，不需供应ATP；不逆电化学梯度。

三、影响药物透过细胞膜的因素：

细胞膜面积、血流速度、pH、药浓度差、药物脂溶度等第13页,共79页，2024年2月25日，星期天第二节药物的体内过程一、吸收(absorption)药物从用药部位进入血液循环的过程（一）胃肠道给药

首关消除(firstpasselimination)

胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2选择性(小肠100大肠0.04-0.07第14页,共79页，2024年2月25日，星期天

（二）吸入（呼吸道给药）

肺泡表面积大(达200m2)），鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂（三）局部用药经皮(transdermal)给药可把药物制成贴皮剂，如硝苯地平贴皮剂（四）舌下给药

（五）注射给药第15页,共79页，2024年2月25日，星期天二、分布(distribution)及影响因素

药物吸收后，通过各种生理屏障,经血液转运到组织器官的过程称分布。（一）血浆蛋白结合D+PDP

竞争置换结合型99%游离型1%

结合型98%游离型2%再分布胞内外分布pH7.4pH7.0第16页,共79页，2024年2月25日，星期天第17页,共79页，2024年2月25日，星期天第18页,共79页，2024年2月25日，星期天

（二）局部器官血流量血流丰富的器官（三）组织的亲和力（四）体液pH和药物的解离度

第19页,共79页，2024年2月25日，星期天

解脂透吸扩细细尿排离溶过收散胞胞出量度性膜力内外弱酸药＋酸↓↑↑↑↑↓↑↓

＋碱↑↓↓↓↓↑弱碱药＋碱↓↑↑↑↑↑↓↓

＋酸↑↓↓↓↓↑

体液pH对药物解离度影响作用第20页,共79页，2024年2月25日，星期天（五）.体内屏障

1、血脑屏障（BBB）血-脑、血-脑脊液脑脊液-脑三种屏障的总称第21页,共79页，2024年2月25日，星期天

药理学意义大分子、脂溶度低、DP、解离型药物不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高。例如磺胺嘧啶治疗脑膜炎可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效

2、胎盘屏障(placentabarrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，

3、血眼屏障;吸收入血的药物在房水、晶体、玻璃体的浓度明显低于血浓度，

第22页,共79页，2024年2月25日，星期天三、药物代谢（drugmetabolism

生物转化biotransformation）（一）药物代谢作用：●转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化与排泄统称为消除(elimination)。

●由活性药物转化为无活性的代谢物，称代谢灭活●由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物，称代谢活化

●毒性增加（致畸、突变、癌）

第23页,共79页，2024年2月25日，星期天第24页,共79页，2024年2月25日，星期天（二）药物代谢部位

部位：肝脏微粒体主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochromeP450enzymaticsystem）临床意义：肝药酶诱导剂肝药酶抑制剂药物相互作用第25页,共79页，2024年2月25日，星期天（三）药物代谢步骤：药物代谢多数药物发生在吸收之后、排泄之前

1、I相反应（PhaseI）包括氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)

极性增加。

2．II相反应:（PhaseII）：

药物经第一相反应，在其原药结构上增加或暴露了羟基(醇或酚)、巯基、羧基或氨基等极性基团，极性进一步增加。第26页,共79页，2024年2月25日，星期天（四）细胞色素P-450单氧化酶系第27页,共79页，2024年2月25日，星期天

（五）药物代谢酶的诱导与抑制肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变（↑↓）。

(1)酶的诱导与酶诱导剂：如苯妥英、保泰松、苯巴比妥(phenobarbital)、利福平(rifampicin)、乙醇等反复应用而被诱导，导致酶活性增高。

自身诱导的临床意义？

第28页,共79页，2024年2月25日，星期天第29页,共79页，2024年2月25日，星期天（2）酶抑制剂有些药物可抑制CYP450酶活性，使肝药酶或降解减慢，使酶活性降低的药物称肝药酶抑制剂

酶抑制剂：氯霉素与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，疗效增强或出现毒性反应。第30页,共79页，2024年2月25日，星期天第31页,共79页，2024年2月25日，星期天第32页,共79页，2024年2月25日，星期天

四、排泄(excretion)

（一）肾脏排泄

1.肾小球过滤

滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度及血浆蛋白结合率

2．肾小管分泌经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制，丙磺舒和青霉素

3、肾小管重吸收尿液pH

碱化尿液使酸性药物→重吸收↓

酸化尿液使碱性药物→重吸收↓

第33页,共79页，2024年2月25日，星期天图2-3尿液酿碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性

（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响第34页,共79页，2024年2月25日，星期天

（二）消化道

胆汁排泄

肝肠循环(hepatoenteralcirculation)。

在胆道引流病人，药物的血浆半衰期将显著缩短，如氯霉素、洋地黄等。

（三）其他途径排泄乳汁挥发性药物的主要排泄途径是肺药物也可自唾液（甲硝唑）、汗液、粪第35页,共79页，2024年2月25日，星期天第三节房室模型

（compartmentmodl）

药物转运迅速应用房室模型能分析药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态过程在多数情况下药物可进出房室故称开放性房室模型系统（一室、二室）。若转运到周边室的速率过程仍有较明显的快慢之分，就成为三室模型。第36页,共79页，2024年2月25日，星期天D、C、Vd、Ka、Ke、E第37页,共79页，2024年2月25日，星期天

属于开放性二室模型的药物，静脉注射药物的时量（对数标尺）关系并非直线，

早期一段快速下降，后来才逐渐稳定缓慢下降。即药－时曲线成双指数衰减。

前一段直线主要反映分布过程，称为分布相（α相）；

后一段直线主要反映消除过程。分布渐达平衡,此时血浆浓度缓慢下降，称消除相（β相）。第38页,共79页，2024年2月25日，星期天第39页,共79页，2024年2月25日，星期天

二室模型动力学过程的数学公式：

Ct=Ae-αt+Be-βt，

式中的A、α、B、β均用二乘法（回归方程）计算得到。

第40页,共79页，2024年2月25日，星期天

第四节药物消除动力学

一、一级消除动力学

(first-orderkinetics)

第41页,共79页，2024年2月25日，星期天

特点：

1、属一级速率消除的药物，每单位时间内消除的百分比不变，

t1/2不变

2、血浆衰减规律的微分方程：

dC/dt=-keC1

3、多数药物都按此规律消除

4、C的指数是1故又称一级动力消除第42页,共79页，2024年2月25日，星期天dC/dt=-keC1

将上式积分得

Ct=Co.e-k

上式以常用对数表示：

logCt=logC0–ke/2.303xt

根据斜率＝–ke/2.303

求出ke，根据回归方程求出该直线的截距即为logC0

第43页,共79页，2024年2月25日，星期天

二．零级动力学(zeroorderkinetics)

第44页,共79页，2024年2月25日，星期天

零级速率消除的特点：

1、属零级速率消除的药物、每单位时间内（不论血浆浓度高低）消除恒定的量t1/2随血药浓度增加而延长

2、零级动力学其微分方程式为：

dC/dt=-kCo

积分方程式：Ct=Co–k0t

第45页,共79页，2024年2月25日，星期天

3、少数药物按此规律消除，

4、血浆药物浓度降至最大消除能力以下时转为一级动力学消除例如饮酒（苯妥英、水杨酸）过量时，一般常人只能以每小时10ml乙醇恒速消除。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。第46页,共79页，2024年2月25日，星期天按Michaelis－Menten方程式表述：

dC/dt＝Vmax×C/Km＋C式中C为药物浓度，Vmax为最大消除速率，Km为米氏常数。当Km>>C时，C可略去不计此时dc/dt=-VmaxC/Km，即Vmax./Km＝ke当C>>Km时，Km可略去不计此时dc/dt=-Vmax

第47页,共79页，2024年2月25日，星期天

第五节体内药物的药量－时间关系

一、一次给药的药－时曲线下面积

第48页,共79页，2024年2月25日，星期天

1、药－时曲线下面积（AUC）

●

AUC0-∞则是药物从零时至原形药物全部消除时的药－时曲线下总面积

按下式推算AUC0→∞＝A/a＋B/β

即AUC0→∞＝AUC0→n＋Cn/β

第49页,共79页，2024年2月25日，星期天第50页,共79页，2024年2月25日，星期天梯形面积法求AUC0

t第51页,共79页，2024年2月25日，星期天

2、药一时曲线意义;●药一时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小●降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦●Cmax的高低和Tmax的长短，反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢●给药剂量可影响药一时曲线的形态第52页,共79页，2024年2月25日，星期天二、多次给药的稳态血浆浓度第53页,共79页，2024年2月25日，星期天

按一级动力学消除的药物，临床采用多次给药时，体内药物总量随给药次数逐渐增加，药物经4-5个t1/2可分别达到稳态浓度的94%和97%。

体内消除药量和进入体内药量相等、体内药量不再增加→Css

药物达Css的时间仅决定于药物的

t1/2第54页,共79页，2024年2月25日，星期天

口服间歇给药，根据DFτ（给药间隔时间）可计算Css

计算公式：Css＝F﹒D/CL﹒τ∵Css不是峰值和谷值的算术均值，而是两次给药间隔内的AUC除以给药间隔时间所得

∴Css＝AUCss/τ＝AUCt2t1/τ

第55页,共79页，2024年2月25日，星期天也可用单次给药的AUC计算

Css＝AUC/τCssmax＝F﹒D/Vss﹒（1/1-e－keτ）

D为剂量，Vss稳态时的分布容积，–ke为消除速率常数，等于0.693/t1/2

，根据t1/2可求得:Cssmin＝Cssmax.e－ke波动度（％）＝（Cssmax－Cssmin）﹒2/Cssmax＋Cssmin第56页,共79页，2024年2月25日，星期天

第六节药物代谢动力学重要参数一、消除半衰期（halflife，t1/2）

t1/2

：是血浆药物浓度下降一半所需的时间。

按一级动力学消除的药物t1/2是恒定值。与C高低无关。t1/2长短仅取决于ke值的大小。

第57页,共79页，2024年2月25日，星期天血药浓度的对数值与时间作图，可得一条下行直线（指数衰减）

第58页,共79页，2024年2月25日，星期天计算公式：logCt=logC0–ke/2.303×tt=logC0/Ct×2.303/ke

因t1/2

时的Ct=C01/2

（t是半衰期(t1/2)）

t1/2=log2×2.303/ke=0.301×2.303/ke=0.693/ket1/2=0.693/KeKe=0.693/t1/2第59页,共79页，2024年2月25日，星期天临床意义：

①根据t1/2确定给药时间，一般等于或接近该药的t1/2

。若毒性小可加大剂量、给药间隔可长于t1/2

。毒性大、治疗指数小的可采用静脉滴注。

②估算达Css时间和停药后药物从体内基本消除时间。

第60页,共79页，2024年2月25日，星期天第61页,共79页，2024年2月25日，星期天第62页,共79页，2024年2月25日，星期天

③零级动力学消除的药物半衰期的计算：

Ct＝－κ0t＋C0

当Ct/C0

＝1/2时，此时t为消除半衰期，

t1/2＝0.5×C0/κ0

零级动力学的血浆消除t1/2和血浆初始浓度成正比，即给药剂量大时t1/2延长。④反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量第63页,共79页，2024年2月25日，星期天给药速度＞消除速度→体内药物蓄积第64页,共79页，2024年2月25日，星期天

二、清除率（CL）

指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血浆中所含药量被机体清除，

CL是一个恒定值（单位用L·h-1）

CL是肝脏、肾和其它器官清除药物的总和。故也称血浆清除

（单位ml．min·kg-1或L·kg-1·h-1）。

第65页,共79页，2024年2月25日，星期天

计算公式：CL＝A/AUC0-∞

（或CL＝Vd·Ke

或0.693·Vd／t1/2或CL＝FD/AUC）

如计算出的是某一器官在每单位时间内能将多少容积血浆中的药物清除，则称为该器官清楚率，如肝清除率（CLH）、肾清除率（CLR）

临床意义：医生可跟据肝或肾功能适当调整剂量。第66页,共79页，2024年2月25日，星期天

三、表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）

（Vd）Vd是指静脉注射一定量(A)药物，待分布平衡后，按此时的血浆浓度在体内分布时所需体液容积。

计算公式：Vd=A/C0

第67页,共79页，2024年2月25日，星期天

影响因素：

1、年龄、性别、疾病

如正常人给地高辛0.5mg时其血浆浓度为0.78ng/ml，Vd为64L。心衰病人如同样的o.5mg地高辛在70kg中年体内产生1ng／m1的血浆浓度和500L的分布容积。

2、血浆蛋白结合率

3、组织蛋白的结合量第68页,共79页，2024年2月25日，星期天临床意义：

①根据药物Vd，计算产生期望的血浆浓度所需的给药量。

②根据Vd估计药物的分布范围。血药浓度越高，Vd越小；反之，Vd越大

Vd＝5L±时药物主要分布在血浆；

Vd＝10-20L药物分布在全身体液；

Vd＞40L药物分布在全身组织器官；