食品毒理学第二章

食品毒理学第二章

【教学内容】

第一节与食品毒理学有关的定义和术语第二节剂量-效应关系和剂量-反应关系第三节表示毒性的常用指标第四节安全限值第2页,共98页，2024年2月25日，星期天第一节与食品毒理学有关的定义和术语

一、毒物、毒性和毒作用二、损害作用与非损害作用三、毒效应谱四、靶器官五、生物学标志

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在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源性化学物。

一、毒物、毒性和毒作用（一）毒物（Toxicant)毒物是相对的，而不是绝对的第4页,共98页，2024年2月25日，星期天

但实际上，几乎所有的化学物质都有引起机体损伤的可能。例如，各种药物在其治疗剂量范围内发挥疗效，而超出该范围达到中毒剂量时，则成为毒物。

第5页,共98页，2024年2月25日，星期天另一方面，人体内经常有痕量的铅、汞等重金属存在，但这并不意味着发生了重金属中毒。可见，毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使两者之间发生互变的重要条件是剂量。

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毒理学实验研究的奠基人Paracelsus（1493－1541）所说：所有物质都是毒物，剂量将它们区分为毒物与药物。第7页,共98页，2024年2月25日，星期天

目前，全世界登记的化学物质已达1000多万种，人们经常使用和接触的约有7－8万种，此外，每年还有1000多种新产品投入市场，使人们接触的化学物质无论是品种还是数量都在不断增加。第8页,共98页，2024年2月25日，星期天

按化学物质的用途和分布范围，可分为：

1．工业化学品如生产原料、辅剂、中间体、副产品、杂质、成品等；

2．食品添加剂如糖精、香精、食用色素、防腐剂等；

3．日用化学品如化妆品。清洁与洗涤用品、防虫杀虫用品等；

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4．农用化学品如化肥、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂、保鲜剂等；

5．医用化学品如各种剂型的药物、消杀剂、造影剂等；

6．环境污染物如存在于废水、废气、废渣中的各种化学物质；第10页,共98页，2024年2月25日，星期天7．生物毒素如动物毒素、植物毒素、细菌毒素、真菌毒素等；

8．军事毒物如芥子气等战争毒剂。

9．放射性物质如放射性核素。天然放射性元素等。第11页,共98页，2024年2月25日，星期天毒性指化学物质能够造成机体损害的能力。

毒性反映毒物的剂量与机体反应之间的关系（二）毒性（Toxicity)第12页,共98页，2024年2月25日，星期天在同等剂量下，对机体损害能力越大的化学物质，其毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。

除了剂量外，接触条件如接触途径、接触期限、速率和频率等因素对化学物质的毒性及性质也有影响。第13页,共98页，2024年2月25日，星期天

多数情况下，化学物质需要进入血液并随血流到达作用部位才能发挥其毒性，而同一种化学物质经由不同途径（经口、经皮、经呼吸道等）与机体接触时，其吸收系数（即入血量与接触量之比）是不同的。1．接触途径第14页,共98页，2024年2月25日，星期天

在毒理学研究中，通常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。

急性毒性试验：为1次或24h内多次对实验动物高剂量染毒，而亚慢性和慢性毒性试验则为较长时间（至少1个月以上）内对动物反复多次低剂量染毒。

2．接触期限、速率和频率

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许多化学物质的急性染毒与较长时间染毒的毒性表现不同，一般前者迅速而剧烈，后者则相对平缓。除了强度差别外，有时还有性质差别。例如，有机溶剂苯的急性中毒表现是中枢神经系统抑制，而重复接触则导致再生障碍性贫血和白血病。第16页,共98页，2024年2月25日，星期天

不同化学物质即使染毒剂量相同，但吸收速率不同则中毒表现也将不同。吸收速率快者（如静脉注射）可在短时间内到达作用部位并形成较高浓度，从而表现出较强的毒性。第17页,共98页，2024年2月25日，星期天

与时间相关的另一影响因素是接触频率。对于具体的化学物质而言，接触的间隔时间如短于其生物半减期时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。反之，如接触的间隔时间长于生物半减期时，就不易引起中毒（高剂量接触时除外）。第18页,共98页，2024年2月25日，星期天

系指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。选择毒性（selectivetoxicity）第19页,共98页，2024年2月25日，星期天

(1)物种和细胞学差异：如植物在许多方面不同于动物，它们没有神经系统和有效的循环系统及肌肉系统，但具有细胞壁和光合系统。细菌有细胞壁，人体细胞则没有细胞壁。利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。化学物质出现选择毒性的原因可能在于：第20页,共98页，2024年2月25日，星期天

如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对位—氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。与其相反，哺乳动物体内不能合成叶酸，只能从食物中摄取。据此发明了横胺类药物，它们在荷电数与分子结构和大小上相似于对位—氨基苯甲酸，可以拮抗其参与叶酸的合成，故对细菌有选择毒性，而对人体细胞无害。（2）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异第21页,共98页，2024年2月25日，星期天

如CO与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红细胞中阻断氧的摄取和释放，发挥其毒性。再如除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤，继而纤维化，丧失通气功能。（3）不同组织器官对化学物质亲和力的差异第22页,共98页，2024年2月25日，星期天

如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复。而肝、肾等器官的再生能力很强，即使造成损害，只要脱离接触，就可望得到修复，恢复正常功能。（4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异第23页,共98页，2024年2月25日，星期天

选择毒性反映了生物现象的多样性和复杂性，使毒理学动物试验结果外推至人发生困难。但也正是由于选择毒性的存在，人类才得以发明各种特异性药物用于临床医疗、农业和畜牧业等领域，并从中获益。第24页,共98页，2024年2月25日，星期天

在毒理学研究中，不同阶段的试验可用于观察化学物质的不同毒作用或毒性终点（end－point）。

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急性毒性试验以受试物引起的机体死亡为毒性终点指标；亚慢性、慢性毒性试验以受试物造成的生理、生化、代谢等过程的异常改变为毒性终点指标；遗传毒理学试验则以受试物导致的基因突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成等为毒性终点。

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因许多毒性终点之间无法类比，故化学物质的毒性分级标准以终点为基础，如急性毒性根据LD50分级，致畸物则根据致畸指数分级。第27页,共98页，2024年2月25日，星期天(三）毒性作用是指外源性化学物对生物体的损害作用。第28页,共98页，2024年2月25日，星期天外源化学物对机体的毒性作用可按以下几方面进行分类：

1.速发或迟发性作用

速发性毒作用：如氰化钾和硫化氢等引起的急性中毒。

迟发性毒作用：致癌性外源化学物

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2.局部或全身作用

局部毒性作用(localtoxiceffect)：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。

腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤

吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤

第30页,共98页，2024年2月25日，星期天是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用.

一氧化碳引起机体的全身性缺氧

全身毒性作用(systemictoxiceffect)：第31页,共98页，2024年2月25日，星期天3.可逆或不可逆作用

可逆作用(reversibleeffect)------是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)------是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。

外源化学物引起的肝硬化、肿瘤

化学物的毒性作用是否可逆，在很大程度上还取决于所受损伤组织的修复和再生能力。

第32页,共98页，2024年2月25日，星期天4.过敏反应(hypersensitivity)变态反应(allergicreaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。

过敏原

引起这种过敏性反应的外源化学物称为过敏原

过敏原可以是完全抗原，也可以是半抗原。

第33页,共98页，2024年2月25日，星期天变态反应是一种有害反应，没有典型的S型剂量-反应关系曲线，但对特定的个体来说，变态反应与剂量有关。例如一个经花粉致敏的人，其过敏反应强度与空气中花粉的浓度有关。第34页,共98页，2024年2月25日，星期天5.特异体质反应(idiosyncraticreaction)

通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。

剂量肌肉松弛剂琥珀酰胆碱(succinylcholine)

第35页,共98页，2024年2月25日，星期天二、损害作用与非损害作用（一）非损害作用（non－adverseeffect）

一切生物学变化都是暂时和可逆的在机体代偿能力范围之内不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力不影响机体的功能容量的各项指标改变也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高第36页,共98页，2024年2月25日，星期天机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响机体功能容量或对额外应激状态的代偿能力降低维持体内的稳态能力下降机体对其他环境有害因素的易感性增高（二）损害作用(AdverseEffect)第37页,共98页，2024年2月25日，星期天

化学物质与机体接触后引起的毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制。神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式。

三、毒效应谱第38页,共98页，2024年2月25日，星期天

效应的范围则从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应的这些性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱。第39页,共98页，2024年2月25日，星期天1.特异指标有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，致使神经递质乙酸胆碱不能及时水解而堆积于神经突触处，引起瞳孔缩小、肌肉颤动。大汗、肺水肿等中毒表现。

明确的因果关系难以确定反映毒作用终点的观察指标大致可以分为两类：第40页,共98页，2024年2月25日，星期天2.死亡指标简单、客观、易于观察比较粗糙，不能反映毒作用的本质可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准

急性毒性评价中第41页,共98页，2024年2月25日，星期天

卤代烃都------肝脏损伤；苯系物-------中枢神经系统四、靶器宫(TargetOrgan)

外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官肾脏是镉的靶器官

第42页,共98页，2024年2月25日，星期天毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。第43页,共98页，2024年2月25日，星期天靶器官:毒物直接发挥毒作用的器官效应器官:出现毒性效应的器官第44页,共98页，2024年2月25日，星期天成为毒物的靶器官原因:

器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统;代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。第45页,共98页，2024年2月25日，星期天

生物学标志又可称生物学标记或生物标志物，是指外源性化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。

五、生物学标志

可分为三类：接触生物学标志；效应生物学标志；易感性生物学标志。第46页,共98页，2024年2月25日，星期天从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系

第47页,共98页，2024年2月25日，星期天（－）接触生物学标志测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物

作为吸收剂量或靶剂量的指标提供关于暴露于外源化学物的信息。

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接触生物学标志又分为体内剂量标志和生物效应剂量标志：

1、体内剂量标志：可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、锅等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。第49页,共98页，2024年2月25日，星期天

2、生物效应剂量标志：可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。如苯并（a）花可与DNA结合形成加合物，环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物。这些加合物的形成往往预示着毒效应的起始，而加合物的数量则决定了毒效应的强度。故生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量—反应关系。第50页,共98页，2024年2月25日，星期天

效应生物学标志是指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。效应生物学标志包括：早期效应生物学标志结构和功能改变效应生物学标志疾病效应生物学标志

（二）效应生物学标志第51页,共98页，2024年2月25日，星期天

主要反映化学物质与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。如DNA损伤、癌基因活化与抑癌基失活、代谢活化酶的诱导和代谢解毒酶的抑制。特殊蛋白质形成及抗氧化能力降低等；

1、早期效应生物学标志第52页,共98页，2024年2月25日，星期天

反映的是化学物质造成的组织器官功能失调或形态学改变。如谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤，ALAD受抑表示血红素合成障碍等；

2、结构和功能改变效应生物学标志第53页,共98页，2024年2月25日，星期天与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。如成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关，心肌梗死患者表现为血清谷草转氨酶的活性增高。

3、疾病效应生物学标志第54页,共98页，2024年2月25日，星期天

易感性生物学标志是反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。由于易感性的不同，性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引起的毒效应常有很大差异，这种差异的产生是多种因素综合作用的结果，其中遗传因素起到了十分重要的作用。（三）易感性生物学标志第55页,共98页，2024年2月25日，星期天

总之，生物学标志的研究与应用可准确判断机体接触化学物质的实际水平，有利于早期发现特异性损害并进行防治，对于阐明毒作用机制、建立剂量—反应关系、进行毒理学资料的物种间外推具有重要意义，是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。第56页,共98页，2024年2月25日，星期天第二节剂量-效应关系和剂量–反应关系第57页,共98页，2024年2月25日，星期天剂量（dose）有多种表示方式：

1、可指机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量），

2、可指化学物质被吸收入血的量（内剂量）或到达靶器官并与其相互作用的量（靶剂量、生物有效剂量）。一、剂量第58页,共98页，2024年2月25日，星期天

虽然靶剂量直接决定了化学物质所致机体损伤的性质与强度，但由于检测比较复杂，故毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量，单位为mg／kg体重等。

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当一种化学物质经由不同途径与机体接触时，其吸收系数与吸收速率各不相同。因此在提及剂量时，必须说明接触途径。在接触环境污染物时，则根据空气、水、食品等介质中存在的浓度乘以进入体内的介质总量来计算剂量。第60页,共98页，2024年2月25日，星期天

反应指化学物质与机体接触后引起的生物学改变

可分为两类：

1、计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。如有机磷农药抑制血中胆碱酯酶活性，其程度用酶活性单位的测定值表示。这类效应称为量反应。

二、量反应与质反应第61页,共98页，2024年2月25日，星期天

2、计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。

量反应通常用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化；质反应则用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。第62页,共98页，2024年2月25日，星期天

三、剂量—量反应关系和剂量—质反应关系剂量—量反应关系

表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。

空气中的CO浓度增加导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高；血液中铅浓度增加引起δ-ALAD的活性相应下降，都是表示剂量—量反应关系的实例。第63页,共98页，2024年2月25日，星期天

剂量—质反应关系表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。

如在急性吸入毒性实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增高，表明存在剂量—质反应关系。第64页,共98页，2024年2月25日，星期天剂量—反应关系是毒理学的重要概念剂量-反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据第65页,共98页，2024年2月25日，星期天五、剂量—反应曲线（一）剂量—反应曲线的形式剂量—反应关系可以用曲线表示，即以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。

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1．S形曲线是典型剂量反应曲线，多见于剂量—质反应关系中，分为对称S形曲线和非对称S形曲线两种形式：常见的剂量—反应曲线有以下几种形式：第67页,共98页，2024年2月25日，星期天

（1）对称S形曲线：当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线。第68页,共98页，2024年2月25日，星期天

（2）非对称S形曲线：与对称S形曲线比较，该曲线在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线则伸展较长。它表示随着剂量增加，反应率的变化呈偏态分布（图2－1）。第69页,共98页，2024年2月25日，星期天

无论是对称还是非对称S形曲线，在50％反应率处的斜率最大，剂量与反应率的关系相对恒定。

因此，常用引起50％反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小。如半数致死剂量、半数中毒剂量、半数效应剂量等。第70页,共98页，2024年2月25日，星期天Dose（mg/kg)#dosedDeaths/Survivors%mortality1234561010101010100/101/94/67/39/110/0010407090100LD50死亡率的计算第71页,共98页，2024年2月25日，星期天第72页,共98页，2024年2月25日，星期天

2、直线化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。由于在生物体中，反应的产生要受到多种因素的影响，情况十分复杂，故此种曲线少见。

第73页,共98页，2024年2月25日，星期天3、抛物线为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。这种曲线只需将剂量换算为对数即可转变为一条直线。可见于剂量—量反应关系中。第74页,共98页，2024年2月25日，星期天

毒理学中常用的毒性指标包括致死剂量、阈剂量、最大无作用剂量和毒作用带等。当受试物质存在于空气或水中时，上述各指标中的剂量改称为浓度（concentration）。第二节表示毒性常用指标第75页,共98页，2024年2月25日，星期天

（一）绝对致死剂量（absolutelethaldose，LD100）

绝对致死剂量是指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。

如再降低剂量，就有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性。一、致死剂量第76页,共98页，2024年2月25日，星期天

最小致死剂量指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。

从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。（二）最小致死剂量（minimallethaldose，MLD或LD01）第77页,共98页，2024年2月25日，星期天

最大耐受剂量指化学物质不引起受试对象出现死的最高剂量。若高了该剂量即出现死亡。与LD100的情况相似，LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。

上述LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。（三）耐受剂量（maximaltolerancedose，MTD或LD0）第78页,共98页，2024年2月25日，星期天

半数致死剂量指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。

LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。（四）半数致死剂量（medianlethaldos，LD50）第79页,共98页，2024年2月25日，星期天

半数致死剂量指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。

LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。（四）半数致死剂量（medianlethaldos，LD50）第80页,共98页，2024年2月25日，星期天

1、化学物质的种类；

2、动物的种属；

3、实验室环境；

4、喂饲条件；

5、染毒时间；

LD50的影响因素：第81页,共98页，2024年2月25日，星期天

6、染毒途径；

7、受试物浓度；

8、溶剂性质；

9、实验者操作技术的熟练程度等。LD50的影响因素：第82页,共98页，2024年2月25日，星期天一、阈剂量（thresholddose）

阈剂量指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimaleffectlevel，MEL）。

（五）、阈剂量与最大无作用剂量第83页,共98页，2024年2月25日，星期天分为急性和慢性两种：

急性阈剂量（acutethresholddose，Limac）为与化学物质一次接触所得；慢性阈剂量（chronicthresholddose，Limch）则为长期反复多次接触所得。第84页,共98页，2024年2月25日，星期天

由于实际工作中，在哪个剂量水平才能发现化学物质所致的损害作用受到所选观察指标、检测技术的灵敏度和精确性、试验设计的剂量组数以及每组受试对象数等多种因素的影响，准确的测定阈剂量是很困难的，故该概念只有理论上的意义。在毒理学试验中获得的类似参数是观察到损害作用的最低剂量（lowestobsevedadverseeffectlevel，LOAEL)第85页,共98页，2024年2月25日，星期天（二）最大无作用剂量

最大无作用剂量（maximalno－effectdose，ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。

第86页,共98页，2024年2月25日，星期天

与阈剂量一样，最大无作用剂量也不能通过试验获得。毒理学试验能够确定的是未观察到损害作用的剂量（no-observedadverseeffectlevel，NOAEL)。

NOAEL是毒理学的一个重要参数，在制订化学物质的安全限值时起着重要作用。第87页,共98页，2024年2月25日，星期天

同一化学物质，在使用不同种属动物、染毒方法、接触时间和观察指标时，往往会得到不同的LOAEL和NOAEL。因此，在表示这两个毒性参数时应注明具体实验条件。化学物质的LOAEL和NOAEL不是一成不变的，随着检测手段的进步和更为敏感的观察指标的发现，这两个毒性参数也会得以更新。第88页,共98页，2024年2月25日，星期天

毒作用带是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带：三、毒作用带（toxiceffectzone）第89页,共98页，2024年2月25日，星期天

急性毒作用带（acutetoxiceffectzone，Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：

Zac＝LD50／Limac

Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。（－）急性毒作用带第90页,共98页，2024年2月25日，星期天

慢性毒作用