从循证医学角度谈化疗价值

从循证医学角度谈化疗价值

大量肿瘤学资料免费下载近期英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率下降Peto等Lancet2009Berry等NEJM200570605-0403-02010070605-0403-0201001950196019701980199020002010UKAdjCTXAdjHTScreeningUSA数据来源：WHO英美人群死亡率评估*7个5-年组的平均年死亡率预测死亡率的趋势

钼钯筛查和辅助治疗的价值乳腺癌死亡率(个数./100,000妇女)年2000199519901985198019750102030405060不行筛查和辅助治疗仅行筛查仅行辅助治疗行筛查和辅助治疗Berryetal.NEnglJMed.2005;353:1784-1792(C).现代分子肿瘤学发展

到分类治疗时代

化疗应有的作用和地位?不同类型乳癌不同的治疗模式Negative阳性ER

/

PgRHER-2NegativePositive

化疗

HormoneNon-responsive内分泌治疗分子靶向治疗我们不应该忘记光环背后的英雄——化疗药物

大量肿瘤学资料免费下载规范化的辅助化疗方案在循证医学时代

倡导个体化治疗

循证医学定义：“谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的经济承受能力和意愿，将这三者完美结合，做出治疗决策。”

——ProfDavidSackett(循证医学之父）00.51.01.5EntryAgeandNodalStatus40-49yrs50-59yrs60-69yrs70+yrsTotalAllocated

PolychemoAllocated

ControlEvents/WomenLogRankO-EVarianceofO-ERatioofAnnualEventRates

Polychemo:ControlPolychemoEvents784/2480

(31.6%)1843/4880

(37.8%)1812/4886

(37.1%)158/570

(27.7%)4973/13776(36.1%)Heterogeneitybetween5categories:

2=25.4;P=.000044954/2391(39.9%)2220/5143(43.2%)2063/4967(41.5%)209/610(34.3%)5909/14019(42.1%)-150.4-196.8-125.3-8.6-567.3367.8770.6733.456.32095.2<40yrs376/960

(39.2%)463/908(51.0%)-86.2167.040%(SE6)34%(SE4)23%(SE3)16%(SE3)14%(SE12)23.7%(SE1.9)reduction2P<.00001PolychemoBetterPolychemoWorseTreatmenteffect2P<.000012.099%or<I>95%ClPolychemotherapyvsNoPolychemotherapy:RecurrencesEBCTCG.Lancet.2005;365:1687-1717.

First-Line Second-Line阿霉素 35-50%1 25-30%1表阿霉素 52-68% 28%紫杉醇 29-63%1 19-57%多西紫杉 47-65%1 39-58%卡培他滨

25%1 20-27%1吉西他滨 23-37%1 13-41%1诺维本 40-44%1 17-36% 1EstevaFetal,Oncologist2001(6):133-146单药治疗MBC有效率CMF以蒽环为主的联合化疗方案以蒽环联合紫杉的化疗方案化疗联合靶向

NSABPB-15

ACx4比较CMFx6>1400淋巴结阳性乳腺癌妇女3年DFS无差异(62%vs63%)3年OS无差异(83%vs82%)毒副作用表现不同Fisheretal.JClinOncol,1990;8:1483-1496Anthracycline-based多柔比星表柔比星表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3表柔比星多柔比星表阿霉素与阿霉素

结构不同特征结果相对阿霉素，表阿pKa较低含脂量高，更易穿透细胞表柔比星通过葡萄糖醛酸化代谢半衰期:

表阿霉素=30小时阿霉素=45小时毒性相似时

阿霉素

:表阿霉素剂量比血液学 1:1.2非血液学 1:1.5心脏毒性 1:1.8Launchburyetal.CancerTreatRev,1993;19:197-228.

Node-positive,

pre-andperimenopausalpatientswith

lumpectomy

ormastectomyfrom

1985-1993(N=710)C75mg/m2POQDDays1-14

E60mg/m2IVDays1and8F500mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*

C100mg/m2POQDDays1-14

M40mg/m2IVDays1and8

F600mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*Plusprophylacticantibiotics.NCICCTGMA.5TrialEndpoint,%CEF(n=351)CMF(n=359)PValueDFS6353.009OS7770.03LevineMN,etal.

JClinOncol.

1998;16:2651-2653.MA.5Trial:5-YearDFSandOS蒽环类vs.CMF试验治疗组NDFS(%)OS(%)SWOGCAFvs.CMF269185vs.82+92vs.90DanishFEC60vs.CMF119563vs.58+70vs.65++

统计学差异(p<0.05)相似治疗强度下：

蒽环类为主的化疗vsCMF为主的化疗复发率乳腺癌致死率复发率乳腺癌致死率50403020100504030201000510years0510years%±SE%±SE10年数据为4.7%(SE1.3)Logrank2p=0.0000110年数据为4.5%(SE1.1)Logrank2p=0.0000425.921.9CMF36.5%31.8%Anthr.CMF27.0%22.4%Anthr.15.912.5蒽环类

>CMF>无化疗NIH共识申明

2000

“与不含蒽环类药物相比较，辅助化疗中含有蒽环类（例如阿霉素或表阿霉素）能显著改善预后”EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet2005;365,1687死亡/妇女AnthracyclineCMFAnthracycline/CMF年死亡率比总结与CMF相比较，辅助化疗中加入蒽环类可明显改善DFS和总生存根据超过15000例患者15年的随访资料，该数据可靠性强蒽环类药物乳腺癌辅助化疗的基石，标准剂量和疗程是获益的关键因素之一PaclitaxelPacificYewtreeYewbarkin1967semi-syntheticanalogueUsheringinaNewEra:TheTaxanesStudyNTreatmentsDFS,OSImproveWith:CALGB9344[1]3121ACvsAC→TAC→TCALGB9741[2]2005AC→T:sched,combDose-denseAC→TPACS01[3]1999FECvsFEC→TdFEC→TdBCIRG001[4]1491FACvsTdACTdAC1.HendersonIC,etalJClinOncol.2003;21:976-983.2.CitronML,etal.JClinOncol.2003;21:1431-1439.3.RocheH,etal.JClinOncol.2006;24:5664-5671.4.MartinM,etal.NEngJMed.2005;352:2302-2313.含紫杉烷类化疗方案疗效汇总ECOG试验(E2197)AT(60/60)X4AC(60/600)X4RPercent0102030405060708090100Months0122436486072阿霉素/多西他赛14442131441219NEvents87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)4-Yr%(S.E.)E2197：Disease-FreeSurvivalTACT入组情况：

12月1日至6月3日间，104个试验中心的4162例女性随机化入组条件：淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌

随机化对照组：N=2089由各中心选择对照组方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×8表柔比星：100mg/m2q3wk×4CMF：经典的Bonadonna方案或经典IV方案×4试验组：N=2073所有中心统一方案FEC-T:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×4多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk×4或EllisLancetMay2009TACT研究显示：标准蒽环类化疗加用多西他赛并未得到任何获益根据ER和HER2分层的亚组分析显示:ER+/HER2-的肿瘤患者可能无法从紫杉烷类中获得有临床价值的获益由于乳腺癌的分子多样性，紫杉烷类辅助治疗可能为特定患者亚组带来不同的获益。CALGB9344试验中一项针对1,322例淋巴结阳性患者的回顾性亚组分析提示，紫杉醇的收益主要见于ER阴性或HER2阳性肿瘤患者，而ER阳性/HER2阴性表型这一最大的患者亚组收益甚微或没有收益。ER：雌激素受体；HER22：人表皮生长因子受体2.比较4个ER/HER2状态亚组的HR异质性检验P=0.03MA21研究方案ECF*AC→TEC→T**C:75mg/m21-14天口服E:60mg/m21,8天静注F:500mg/m21,8天静注E:120mg/m2

每2周静注C:830mg/m2

每2周静注序贯T:175mg/m2

每3周静注A:60mg/m2

每3周静注C:600mg/m2

每3周静注序贯T:175mg/m2

每3周静注每4周

结果：无复发生存率RFSCEF701451125EC-T701441101AC-T702405113P=0.001(stratified)CEFEC-TAC-T2yr4yr德国ADEBAR:研究设计JanniWJ

etal.2009SABCSAbstract.604德国ADEBAR结果：DFSCNCCN指南更新要点PACS04:研究设计RocheHetal.2009SABCSAbstract.602PACS04:结果DFSOS化疗的剂量FASG05,France

1990-1993565ptsMenopausal:bothLN:positiveHormone:bothJournalofClinicalOncology2005;23:2686-2693FEC50x6F:500mg/m2,D1

E:50/100mg/m2,D1

C:600mg/m2,D1

q3wFEC100x6DFSOSP=0.036P=0.03810-yrfollow-up药物，剂量，方案化学治疗：纵横字谜ATACEC-TCMFCEFCARoyHerbst，MD化学治疗的优化化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？病理学预后判断(TNM)还是治疗获益的生物学预测还是两者兼而有之

化疗的个体化治疗ERHER-2增殖情况但是：ER并非唯一的“一层”，因为从每组试验的后续进展来看，在ER阴性的组中（尽管规模较小），每个病例均体现出明显的治疗收益。ER阴性ER阳性CAF剂量递增DFSCALGB8541AC后加紫杉醇DFSCALGB9344密集疗法vs.q3wksDFSCALGB9741RR=0.90P=0.44RR=0.77P=0.05RR=0.75P=0.001RR=0.64P=0.002RR=0.86P=0.35RR=0.88P=0.13Yrs:05101520n:55031123714521.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0LowCAFHighCAFModCAF1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:05101520n:128170655Yrs:05101520n:4723482521221Yrs:05101520nowPaclitaxolPaclitaxelLowCAFHighCAFModCAFLowPaclitaxolPaclitaxel1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:05101520n:697392Yrs:05101520n:1187837q3wkq2wkq3wkq2wk

化疗的个体化治疗ERHER-2：紫杉类增殖情况CALGB9344

ER和HER2对紫杉醇效益的影响

无病生存率ER阳性n=1322HayesD.E.,etal.NEnglJMed,357:1496-506,2007HER2阴性HER2阳性ER阴性n=144(11%)n=79(6%)n=703(53%)n=390(29%)100806040200036912年P=0.002紫杉醇组非紫杉醇组100806040200036912年100806040200036912年100806040200036912年紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组P=0.71P=0.001P=0.058总结：药物的选择目前尚无有效的预测指标用于个性化药物治疗ER，HER2，增殖或许能用于预测任意一种化疗方案的治疗效果，而并非只针对某种药物BCIRG001研究

FACvs.TAC淋巴结阳性

(N=1491)CAFCATA：50F：500T：75C：500化疗剂量单位均为mg/m2MartinM,etal.NEJM2005.TAC(n=745)FAC(n=746)中位年龄[范围](岁)49(26-70)49(23-70)肿瘤大小(%)2cm39.742.92-5cm52.651.3>5cm7.75.8淋巴结状态(%)1-3个62.761.54个37.338.5ER+或PR＋(%)76.175.7HER2(%)20.822.0

阳性20.822.0

未知15.415.3保乳术(%)40.341.2乳房切除术(%)59.758.8MartinM,etal.NEJM2005.TAC的DFS显著长于FAC75%68%时间(月)无病生存概率01224364860020406080100HR=0.7095%CI=0.59-0.88P=0.001FACTACER+/HER2-患者中，

TAC与FAC的DFS相似(TAC无获益)时间(年)020406080100123450无病生存概率(%)T