非甾体抗炎药

非甾体抗炎药概述炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程;是机体对感染的一种防御机制;炎症主要表现为红肿、疼痛等。治疗：甾体抗炎药（糖皮质激素类）非甾体抗炎药第2页,共67页，2024年2月25日，星期天保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点50~60年代发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶（cycloxygenase，COX），阻断前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物合成。70年代初开发了一批COX-2选择性较强的非甾体抗炎药物，但在应用过程中，其安全性也越来越受到人们的关注90年代LOREMIPSUMDOLOR非甾体抗炎药的发展第3页,共67页，2024年2月25日，星期天第一节

非甾体抗炎药的作用机制

（MechanismofActionforNSAIDs）第4页,共67页，2024年2月25日，星期天一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质（TheMetabolismofAAandInflammatoryMediator）当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸(arachidonicacid，AA)花生四烯酸经两条途径完成生物转化①在环氧合酶（COX）催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血栓素（TX）等；②在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。第5页,共67页，2024年2月25日，星期天第6页,共67页，2024年2月25日，星期天1．前列腺素(PG)天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种;具广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展;PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。第7页,共67页，2024年2月25日，星期天2.白三烯(LT)一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。调节白细胞功能，LTC4、LTD4和LTE4可增加血管的通透性，促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。此外，在5-LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢二十碳-四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯。第8页,共67页，2024年2月25日，星期天二、非甾体抗炎药的作用靶点

（TargetofNSAIDs）与炎症介质生成相关的酶:COXLOX目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。第9页,共67页，2024年2月25日，星期天1．环氧合酶（Cycloxygenase，COX）COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性;1989年,发现COX的同工酶COX-2，它和“经典”的COX-1一样，能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2，但二者的其他功能有较大的差别;COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。第10页,共67页，2024年2月25日，星期天COX-1和COX-2的主要区别是生理功能不同。COX-1:原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动;COX-2:同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量增加，导致炎症反应和组织损伤。临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠道溃疡;对COX-2的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。第11页,共67页，2024年2月25日，星期天2.脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶催化生成白三烯;白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4、LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。第12页,共67页，2024年2月25日，星期天COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约;设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，避免COX抑制剂引发的副作用;开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。第13页,共67页，2024年2月25日，星期天第二节解热镇痛药

（AntipyreticAnalgesics）第14页,共67页，2024年2月25日，星期天解热镇痛药:作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常而不影响正常人的体温。对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。化学结构:苯胺类、水杨酸类、吡唑酮类除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。第15页,共67页，2024年2月25日，星期天乙酰苯胺，俗称退热冰，1886年，用于解热镇痛,毒性较大，被淘汰。具解热镇痛，但毒性大非那西汀（Phenacetin），解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，致癌作用等，各国先后废除，我国1983年淘汰。对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑热息痛）,毒性及副作用都较低，临床上广泛用于镇痛和退烧一、苯胺类（Anilines）第16页,共67页，2024年2月25日，星期天对乙酰氨基酚（Paracetamol）化学名:

N-(4-羟基苯基)-乙酰胺，又名扑热息痛。临床用途:

解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体;多种抗感冒复方制剂的活性成分。第17页,共67页，2024年2月25日，星期天弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH有关pH6时最稳定，半衰期可达21.8年（25℃）在酸及碱性条件下，稳定性较差在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过程要特别注意。第18页,共67页，2024年2月25日，星期天对乙酰氨基酚的合成:

方法一方法二方法三第19页,共67页，2024年2月25日，星期天第20页,共67页，2024年2月25日，星期天二、水杨酸类（Salicylicacids）水杨酸（Salicylicacid）,人类最早使用的药物之一;酸性较强（pKa3.0），胃肠道刺激性较大;1859年,首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹林（Aspirin）;

阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。

水杨酸阿司匹林第21页,共67页，2024年2月25日，星期天阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物—降低对胃肠道的刺激性第22页,共67页，2024年2月25日，星期天阿司匹林（Aspirin）化学名:2-（乙酰氧基）苯甲酸,又称乙酰水杨酸pKa3.5不稳定性：遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子均可促进该氧化反应。第23页,共67页，2024年2月25日，星期天Aspirin的分解过程第24页,共67页，2024年2月25日，星期天合成路线:副反应:乙酰水杨酸酐，含量超过0.003%（W/W）可引起过敏反应，应控制在此限量以下。第25页,共67页，2024年2月25日，星期天Aspirin的代谢途径:第26页,共67页，2024年2月25日，星期天用途:具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药物;LOX不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制PG的生物合成;抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板聚集作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗;本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用。第27页,共67页，2024年2月25日，星期天副作用:长期服用引起胃肠道出血，主要是由于Aspirin抑制了胃壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤；较常见的过敏性哮喘副作用也与PG的生物合成受抑制有关，这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒张作用。第28页,共67页，2024年2月25日，星期天三、吡唑酮类（Pyrazolones）N1-芳基吡唑酮衍生物,解热镇痛作用较强，无抗炎作用第29页,共67页，2024年2月25日，星期天第三节非甾体抗炎药

（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）第30页,共67页，2024年2月25日，星期天一、非选择性的非甾体抗炎药

（NonselectiveNSAIDs）20世纪40年代后出现;多数为非选择性COX抑制剂，易引起胃肠道的刺激性。主要结构类型3，5-吡唑烷二酮类芳基烷酸类邻氨基苯甲酸类1，2-苯并噻嗪类第31页,共67页，2024年2月25日，星期天1.3，5-吡唑烷二酮类

N,N-二芳基吡唑二酮衍生物，3，5位的两个羰基增强了4位氢的酸性（羟布宗的pKa为4.5，保泰松为4.4），是增加其抗炎活性的原因。第32页,共67页，2024年2月25日，星期天2.芳基烷酸类2.1芳基乙酸类第33页,共67页，2024年2月25日，星期天Indometacin的结构优化利用生物电子等排原理将-N=替换为-CH=吲哚环的替换第34页,共67页，2024年2月25日，星期天酮类酮酸类第35页,共67页，2024年2月25日，星期天

2.2芳基丙酸类源自植物生长激素消炎镇痛好、胃肠刺激小肝脏毒性第36页,共67页，2024年2月25日，星期天第37页,共67页，2024年2月25日，星期天构效关系:α-碳原子为手性原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）-异构体的活性高于（R）-异构体第38页,共67页，2024年2月25日，星期天布洛芬（Ibuprofen）化学名:2-（4-(2-甲基丙基)苯基）丙酸布洛芬的合成第39页,共67页，2024年2月25日，星期天Ibuprofen的代谢:

在体内酶催化下，R-（-）-布洛芬发生构型逆转，转变为S-（+）-布洛芬，布洛芬在消化道滞留的时间越长，其S:R的比值就越大，故通常以外消旋形式应用。第40页,共67页，2024年2月25日，星期天萘普生（Naproxen）化学名:（S）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸合成方法较多第41页,共67页，2024年2月25日，星期天Darzens缩合法:α-卤代酰萘重排法:第42页,共67页，2024年2月25日，星期天3.邻氨基苯甲酸类

邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类。采用生物电子等排原理，将水杨酸的羟基换成氨基而得,主要有：该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且副作用较多，现在临床应用已大大减少。甲芬那酸甲氯芬酸氟尼辛氯尼辛第43页,共67页，2024年2月25日，星期天4.1，2-苯并噻嗪类具1，2-苯并噻嗪和烯醇型羟基结构,俗称昔康类（Oxicams）;虽无羧基，呈酸性，pKa:4～6;胃肠道刺激反应比常见的非甾体抗炎药小;对COX-2的抑制作用比对COX-1的作用强，有一定的选择性，半衰期较长。第44页,共67页，2024年2月25日，星期天第45页,共67页，2024年2月25日，星期天吡罗昔康（Piroxicam）化学名:4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,又名炎痛喜康。抗炎活性略强于吲哚美辛;镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似;副作用较轻微,用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。第46页,共67页，2024年2月25日，星期天合成:第47页,共67页，2024年2月25日，星期天代谢:第48页,共67页，2024年2月25日，星期天构效关系:第49页,共67页，2024年2月25日，星期天特性：该类化合物具有酸性，pKa大多为4～6，N-杂环氨甲酰的酸性通常强于N-芳环氨甲酰化合物;酸性的增强是通过吡啶氮原子进一步稳定烯醇阴离子产生的互变异构形式，使B异构体更为稳定。第50页,共67页，2024年2月25日，星期天二、选择性环氧合酶-2抑制剂

(SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors)传统的NSAIDs通过抑制COX，抑制炎症部位PG的合成，产生抗炎作用，由于胃肠道PG合成也被抑制，副作用较多;COX-1存在于大多数组织中，调节细胞的正常生理功能;COX-2是一诱导酶，在正常生理状态下，其水平很低，在炎症因子的诱导下可大量表达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛、炎症和发热等反应;利用COX-1和COX-2结构的差异，可寻找选择性COX-2抑制剂。第51页,共67页，2024年2月25日，星期天第一代COX-2抑制剂对COX-2的选择性可达数百倍以上抑制致炎PG合成的同时，并不抑制生理性PG的合成,典型不良反应少第52页,共67页，2024年2月25日，星期天第二代COX-2抑制剂第53页,共67页，2024年2月25日，星期天选择性COX-2抑制剂的结构特点芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，即含顺式二苯乙烯的结构;一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基，是具COX-2选择性的必需药效团;该类抑制剂与COX-2的共晶结构表明，甲磺酰基或氨磺酰基可作用于COX-2通道上由缬氨酸523所形成的侧袋。第54页,共67页，2024年2月25日，星期天塞来昔布（Celecoxib）化学名:4-[5(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，又名塞利昔布。1999年经FDA批准上市，对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍,用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。第55页,共67页，2024年2月25日，星期天合成:第56页,共67页，2024年2月25日，星期天代谢:第57页,共67页，2024年2月25日，星期天艾瑞昔布（Imrecoxib）我国药物化学家郭宗儒教授在研究选择性COX-2抑制剂时,提出了“适度抑制”的理念,作为研制COX抑制剂的原则，即对COX-2和COX-1的抑制活性调节在一定的范围内,达到活性与副作用间的最佳配置;2011年5月经国家食品药品监督管理局批准上市。第58页,共67页，2024年2月25日，星期天艾瑞昔布的发现过程:第59页,共67页，2024年2月25日，星期天艾瑞昔布的合成:第60页,共67页，2024年2月25日，星期天艾瑞昔布的代谢途径：第61页,共67页，2024年2月25日，星期天COX2选择性抑制剂安全问题罗非昔布上市仅5年，因严重的心血管事件而撤市；伐地昔布被FDA勒令撤出市场；FDA要求修改塞来昔布的说明书，强调其心血管不良反应的风险，建议在效益超过风险