肿瘤标志物检测的临床应用

肿瘤标志物检测的临床应用肿瘤标志物免疫分析理想的肿瘤标志物特异反映特定肿瘤；量的变化反映肿瘤：发生、发展、及对治疗的反映性。容易检测准确可靠现实的肿瘤标志物灵敏度有限；特异性有限；存在正常异常交错；存在不稳定性与临床表现存在差异第2页,共58页，2024年2月25日，星期天血清肿瘤标志物的生物学分类

糖类抗原

胚胎性抗原

细胞角蛋白

肿瘤相关酶激素类标志物

其他蛋白质类

第3页,共58页，2024年2月25日，星期天糖类抗原CarbohydrateAntigen,CA

包括糖蛋白与糖脂，常表现为粘蛋白（mucin）形式。

抗原决定簇可定位在糖链上或者在蛋白核上。

肿瘤相关1-3糖

肿瘤相关四糖

粘蛋白1第4页,共58页，2024年2月25日，星期天1.1肿瘤相关1-3糖

天然自身抗原Tn。Tn为单一半乳糖基衍生物CA724胃癌的首选标志物对晚期胃癌的诊断阳性率50%~70%天然自身抗原T。T表现于多种肿瘤，在免疫组织化学上T升高常示预后不好（如胃癌）在血清方面，胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌等。第5页,共58页，2024年2月25日，星期天CA-724胃癌首选的肿瘤标志物

(不是高度特异的)胃癌CA72-4浓度上升的发生率

临床敏感度为28％～80％，通常在40％～46％左右显著高于CAl9-9(平均为32％左右)和CEA(20％～24％)。CA72-4浓度与病情进展的相关性

阳性率分别为：11％(IA期)，20％(IB)13％(Ⅱ)，46％(ⅢA),41％(ⅢB)58％Ⅳ)和56％(肿瘤复发期)。手术后的CA72-4水平在1～2周内下降到正常

第6页,共58页，2024年2月25日，星期天CA-724结肠直肠癌辅助的肿瘤标志物结肠直肠癌

CA72-4浓度上升的发生率

临床敏感度为20％～41％。CA72-4浓度的上升与肿瘤的临床分期(Dukes分级)有关:3％～29％(A)，30％～31％(B)，22％～53％(C)，55％～70％(D)

CA72-4与病程的相关性

肿瘤完全切除后，肿瘤标志物的浓度18d内会下降，长期监测，(阳性者)78％的临床肿瘤复发前出现.应该与CEA联合检测术后肿瘤复发早期或同时检测的临床敏感度从78％增加到87％。第7页,共58页，2024年2月25日，星期天CA-724其他胃肠道肿瘤的辅助诊断价值CA72-4的水平异常升高胆管癌:35％～52％胰腺癌:17％～35％食管癌:4％～25％这些病例中，CA19-9显著优于CA72-4。粘蛋白型卵巢癌敏感度为47％～80％.第8页,共58页，2024年2月25日，星期天1.2

肿瘤相关四糖

S-Lea,S-Lex,S-Lac4等乳四糖的衍生物。形成CA50、CA19-9、CA242这一组最重要的胰腺癌标志物，尚不知其确切结构。第9页,共58页，2024年2月25日，星期天CA19-9，胃肠道癌抗原(GICA)

绝对指征疑有胰腺癌、肝癌、胆道癌或胃癌上述癌症患者病情监测。相对指征结直肠癌(CEA之后的次选肿瘤标志物)卵巢癌(CAl25之后的次选肿瘤标志物)病情监测。

第10页,共58页，2024年2月25日，星期天CA19-9与胰腺癌

胰腺(分泌性导管)癌敏感度为70％～95％，特异性为72％～90％阳性预示值和阴性预示值分别为95％和78％。CA19-9测定值异常的程度和胰腺癌多因素有关：肿瘤位置(决定水平37u／ml)胰头80％，体、尾57％;肿瘤范围决定水平为(37U／m1)：<3cm57％,3～6cm80％，>6cm100％。第11页,共58页，2024年2月25日，星期天CA19-9与其他消化道肿瘤

肝癌和胆管癌

肝细胞和胆管细胞癌的临床敏感度为22％～51％胆管癌为55％～79％鉴别良性或恶性胆管阻塞:决定水平宜>200U／mlCA19-9水平>200U／m1同时CEA水平>5ng/ml:有助于鉴别肝细胞癌(来自硬化性胆管炎)是否伴有胆管细胞癌。第12页,共58页，2024年2月25日，星期天CA19-9与其他消化道肿瘤

胃癌

敏感度为26％～60％CAl9-9和CEA的联合应用:判断外科手术预后的独立因素结直肠癌

敏感度为18％～58％与肿瘤的分期有关(DukesAO％～7％，B17％，C47％，D75％)。术前CAl9-9值:术后存活率的独立预示值(决定水平为37U／ml：3年存活率为61％～90％)。

第13页,共58页，2024年2月25日，星期天1.3粘蛋白1（Mucin1）

此类标志主要是与乳腺癌相关CA15-3、MCA、CA27-29CA15-3对Ⅰ~Ⅳ期乳腺癌发生转移后检出率60%-90%肝转移检出率：CA15-3为95%，CA27-29为72%；骨转移检出率:CA15-3为70%，CA27-29为70%。第14页,共58页，2024年2月25日，星期天对转移性乳腺癌，联合检测的价值第15页,共58页，2024年2月25日，星期天CA-125对卵巢癌有较高的临床诊断价值：高值与肿瘤大小有关治疗后的测量值与疗效和预后密切相关多种肿瘤表达（部分肺癌、部分中晚期消化道恶性肿瘤）高值与肿瘤恶性程度和多元化改变有关治疗后的测量值与疗效和预后密切相关3.多种良性疾病会少量升高！第16页,共58页，2024年2月25日，星期天糖类抗原的共同特点结构复杂，抗原决定位点多；抗体类型较多，不同的检测试剂之间存在差异；与多种恶性肿瘤有关。与同类肿瘤不同的生物特性有关。与多种良性疾病有关。第17页,共58页，2024年2月25日，星期天糖类抗原的一般临床应用指征CA72-4胃癌；卵巢、胰腺、乳腺CA19-9胰腺癌；胃肠道和肝胆道肿瘤CA15-3乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等CA125卵巢癌,子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌CA50胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道和肝胆肿瘤CA242

结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等第18页,共58页，2024年2月25日，星期天血清肿瘤标志物

糖类抗原

胚胎性抗原

细胞角蛋白

肿瘤相关酶激素类标志物

其他蛋白质类

第19页,共58页，2024年2月25日，星期天肿瘤胚胎抗原OncofetalAntigen

癌胚抗原

CarcinoEmbryonicAntigenCEA结直肠癌：60％；

腺癌中敏感性高于上皮癌,胃癌、肺癌等。吸烟引起升高（～20％）甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP原发性肝癌：敏感性70%-80%，特异性>80%。另见于睾丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。

第20页,共58页，2024年2月25日，星期天甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFPAFP的临床价值诊断高危人群(肝硬化、睾丸肿胀)原发性肝细胞癌胚胎细胞肿瘤。治疗和病程进行监测。第21页,共58页，2024年2月25日，星期天甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP肝细胞癌

肝癌的患者中仅有60％(临床特异性75％)会有血清AFP浓度异常。32％的病例AFP>1mg/L，约50％的AFP>100μg/L。AFP最高可达10g／L。原发性肝细胞癌中，有5％～10％的病例AFP正常。微小肝癌AFP可能正常。第22页,共58页，2024年2月25日，星期天甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP胆管细胞癌时AFP正常。肿瘤大小、生长速度、分期与AFP浓度并不相关AFP持续上升与肿瘤内未分化细胞比例的上升有相关性。AFP阳性的肝脏疾病患者发展为原发性肝细胞癌的比例较高，而且5年的预后较差。第23页,共58页，2024年2月25日，星期天甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP非恶性疾病

人群筛查AFP升高最常见的可能是怀孕！肝硬化患者AFP水平可升高，AFP水平的升高或恒定维持一段时间，或只是短暂升高。既有肝硬化、AFP浓度又有异常的患者发展为原发性肝细胞癌的风险高。急慢性活动性肝炎的患者中也可观察到AFP浓度升高，但是暂时的。暴发性肝炎AFP的升高(再生)似乎与预后良好有关。第24页,共58页，2024年2月25日，星期天癌胚抗原

CEA

CarcinoEmbryonicAntigen180KD的糖蛋白，发现于30多年以前。CEA家族已经全部清楚，它有29个基因已经发展了大量不同特异性的单克隆抗体第25页,共58页，2024年2月25日，星期天癌胚抗原

CarcinoEmbryonicAntigen指征结肠直肠癌、胃、胰、肺、乳腺、卵巢和宫颈癌中的辅助诊断、监测复发。肝肿瘤的鉴别诊断。

第26页,共58页，2024年2月25日，星期天癌胚抗原

CarcinoEmbryonicAntigen

CEA诊断敏感度：肠直肠癌和甲状腺髓样癌最高。在结肠直肠癌中，CEA上升与肿瘤分级有关：DukesA<20％；B为40％～60％;C为60％～80％；D为80％～85％。乳房癌:非转移患者，10％上升，而一般不超过参考范围上限值的5倍。转移患者，敏感度50％～60％，25％的患者CEA浓度超过参考范围上限值的5倍。胃、胰、肺、卵巢和宫颈癌中，随肿瘤的分期不同，50％～70％的病例CEA浓度上升。第27页,共58页，2024年2月25日，星期天血清肿瘤标志物

糖类抗原

胚胎性抗原

细胞角蛋白

肿瘤相关酶激素类标志物

其他蛋白质类

第28页,共58页，2024年2月25日，星期天细胞角蛋白Cytokeratin

细胞角蛋白19片段Cyfra21-1较为广谱的肿瘤标志物与肿瘤病程进展、转移密切相关。第29页,共58页，2024年2月25日，星期天细胞角蛋白Cytokeratin

Cyfra21-1

肺鳞癌的首选标志物。多种类型肺癌或其他恶性肿瘤肺转移均可能升高,提示癌细胞处于快速增殖和凋亡期!

第30页,共58页，2024年2月25日，星期天血清肿瘤标志物糖类抗原

胚胎性抗原

细胞角蛋白

肿瘤相关酶激素类标志物

其他蛋白质类第31页,共58页，2024年2月25日，星期天肿瘤相关酶前列腺特异性抗原ProstateSpecificAntigenPSA

神经元特异性烯醇化酶Neuron-SpecificEnolaseNSE鳞状细胞癌抗原(SCC)

第32页,共58页，2024年2月25日，星期天PSA单链糖蛋白，是一种丝氨酸蛋白酶，由前列腺上皮细胞所分泌.大部分在血液中与抗糜蛋白酶（ACT）形成复合体（PSA-ACT），无生物活性。F-PSA与PSA-ACT两者之间的分布可能有动态变化.PSA是前列腺癌诊断的首选标志物，检出率在70%-90%。在4-10ng/mL范围内与良性前列腺增生有较多的交叉计算F/T可提高对前腺癌诊断的特异性，一般癌症患者F/T<20%。第33页,共58页，2024年2月25日，星期天PSA最初于1971年由Hara等人发现并分离，于1977年由Wang等人检定。PSA一个肽链的糖蛋白。PSA是完全由前列腺上皮细胞产生的类似丝氨酸蛋白酶的激肽释放酶。直肠指检（DRE）增加PSA水平。

DRE前取样或10天之后前列腺特异性抗原第34页,共58页，2024年2月25日，星期天不同年龄需要不同的Cut-off第35页,共58页，2024年2月25日，星期天fPSA/tPSA(%)健康增生BPH1020300前列腺癌40271320cut-off

fPSA/tPSA区别第36页,共58页，2024年2月25日，星期天NSENSE是指糖酵解中烯醇化酶的γγ-,αγ-两种异型双体;主要分布在神经元和神经内分泌细胞,是这类细胞肿瘤的标志和小细胞肺癌（SCLC）的首选标志物。NSE对小细胞肺癌的检出率70%-80%在对化疗的监测中，如化疗不能使NSE降至正常范围，死亡的危险性比降至正常组高2.3倍。第37页,共58页，2024年2月25日，星期天肺癌的肿瘤标志物CEACYFRA21-1NSECA19-9CA125第38页,共58页，2024年2月25日，星期天血清肿瘤标志物糖类抗原

胚胎性抗原

细胞角蛋白

肿瘤相关酶激素类标志物

其他蛋白质类第39页,共58页，2024年2月25日，星期天激素类标志物

降钙素

CalciTonin,CT：甲状腺髓样癌、SCLC(联合NSE、CEA)；另见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等。人绒毛膜促性腺激素HumanChorionicGonadotropin,hCG：恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌,另见于乳腺癌、卵巢癌等。

第40页,共58页，2024年2月25日，星期天血清肿瘤标志物糖类抗原

胚胎性抗原

细胞角蛋白

肿瘤相关酶激素类标志物

其他蛋白质类第41页,共58页，2024年2月25日，星期天其他蛋白质类

β2－微球蛋白（β2－MicroGlobulin,β2-MG）:慢淋、淋巴瘤、多发性骨髓瘤铁蛋白（Ferritin,Fer）：白血病、肝、肺、乳腺等本周蛋白（Bence-JonesProtein,BJP）:MM尿30%电泳90%甲状腺球蛋白（Thyroglubulin,Tg):甲状腺癌复发、转移60%第42页,共58页，2024年2月25日，星期天筛查诊断和鉴别诊断

监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用第43页,共58页，2024年2月25日，星期天临床意义——高危人群中恶性肿瘤的早期检测

有肿瘤家族史和有症状的患者，建议筛查：肝硬化患者检测AFP疑有胚胎细胞肿瘤检测AFP、hcG。男性大于50岁的前列腺腺瘤患者检测PSA。疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症的患者检测降钙素。

第44页,共58页，2024年2月25日，星期天肿瘤标记物的临床应用

常见恶性肿瘤筛查

积极和谨慎使用高危险人群:老年人;比较长期住院病人;相关的慢性病人;有恶性肿瘤家族病史;高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除;第45页,共58页，2024年2月25日，星期天肿瘤标记物的临床应用_筛查

阴性:告诉受检者乐观,患相关恶性肿瘤的概率很低;指导有肿瘤家族史的患者定期复查,并结合其他检查;阳性:首先告诉受检者:检测可能有假阳性或患良性疾病;优先考虑马上或短期内复检,复检仍然阳性者进行基本检查;1~2个月内进行复检,如果升高要提醒病人患恶性肿瘤的概率比较高!注意病史记录!第46页,共58页，2024年2月25日，星期天筛查诊断和鉴别诊断

监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用第47页,共58页，2024年2月25日，星期天临床意义——初步诊断中的应用

恶性肿瘤的初步诊断：多数由临床检查、影像检查、内镜检查以及手术探查作出的；部分通过肿瘤标志物检测到。有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平显著相关，如：CEA和结肠直肠癌。CA125和卵巢癌。CYFRA21-1和肺癌各种肿瘤的肿瘤标志物表达和分泌特性明显不同，而且受多种变量影响。

第48页,共58页，2024年2月25日，星期天肿瘤标记物的临床应用

诊断和鉴别诊断

积极使用有恶性肿瘤史患者均应该定期检测相关指标;时间1~3个月一次项目选择:首选针对性要强注意适当联合使用(尤其中晚期病人）第49页,共58页，2024年2月25日，星期天肿瘤

首选标志物

补充标志物

肺癌肝癌乳腺癌胃癌前列腺癌直结肠癌胰腺癌卵巢癌睾丸肿瘤CYFRA21-1、CEA、NSEAFPCA15-3、CEACA72-4PSA、f-PSACEACA19-9CA125AFP、hCGCA125、CA19-9、CT等CA125、CA19-9，铁蛋白等hCG、CT、铁蛋白等CEA、CA19-9、CA125等CA19-9、CA125、CA724等CEA、CA125、CA724等CA72-4、CEA、hCG等CA125、CEA等第50页,共58页，2024年2月25日，星期天筛查诊断和鉴别诊断

监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用第51页,共58页，2024年2月25日，星期天治疗监测：应根据不同肿瘤标志物的

生物半衰期

间隔时间太短，可能误解为肿瘤未完全切除！间隔太长，无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。例如：CEA的半衰期为3d，术前cEA的浓度是100μg/L，应在术后约20d才进行复查，而10μg/L的浓度水平在6d内就可下降到正常范围内。

第52页,共58页，2024年2月25日，星期天不同肿瘤标志物的生物半衰期

肿瘤标志物

半衰期(d)

参考范围上限AFPCA125CA199CA153CA72-4CEACYFRA21-1hCGNSEPSASCC2～8---4～85～