药理学第三十七章人工合成抗菌药

1药理学第三十七章人工合成抗菌药本章主要内容第一节喹诺酮类抗菌药第二节磺胺类抗菌药第三节其它合成类抗菌药TMP与SMZ呋喃妥因与呋喃唑酮甲硝唑第2页,共26页，2024年2月25日，星期天第一节喹诺酮类以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药quinolones1962年美国萘啶酸吡哌酸疗效差、耐药性强仅限于泌尿道、肠道感染4-氟喹诺酮类（沙星类）口服有效、副作用小耐药性相对较弱常用抗菌药广谱20世纪60年代末-70年代20世纪80年代对G-有活性，对G+无活性或活性低第二代第一代第三代现已很少使用第3页,共26页，2024年2月25日，星期天抗菌作用及机制抗菌谱

广谱、杀菌

G+、G-(绿脓杆菌）支原体、衣原体、厌氧菌、军团菌、分支杆菌机制

氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶、

拓扑异构酶Ⅳ，阻碍DNA复制而抗菌注：哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，对细菌选择性高，不良反少。第4页,共26页，2024年2月25日，星期天抑制DNA回旋酶第5页,共26页，2024年2月25日，星期天耐药机制编码细菌DNA回旋酶、拓扑异构酶Ⅳ染色体突变外膜结构改变，通透性降低主动排出增加与其它抗菌药物无明显交叉耐药第6页,共26页，2024年2月25日，星期天抗菌作用（第三代）抗菌谱广，杀菌药G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、淋球等—强；绿脓（环丙、氧氟）、军团菌——敏感G+菌：金葡、链球、肠球菌——敏感结核分枝杆菌——杀灭作用支原体、衣原体：——敏感厌氧菌第7页,共26页，2024年2月25日，星期天泌尿生殖系统感染：尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性尿道炎。呼吸道感染：慢支、肺炎首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。有效治疗结核及分枝杆菌感染。衣原体、支原体、军团菌感染。消化道感染：肠炎、痢疾、伤寒，首选其他：脑膜炎；骨髓炎、关节腔感染（诺氟沙星除外）五官、皮肤和软组织感染（诺氟沙星除外）临床应用（第三代）第8页,共26页，2024年2月25日，星期天少且轻微有胃肠反应CNS兴奋毒性（阻断GABA受体）光敏反应（药疹、光敏性皮炎）--光毒性心脏毒性软骨、关节损害（小儿、孕妇、乳妇慎用）不良反应（第三代）第9页,共26页，2024年2月25日，星期天抗菌谱：属广谱杀菌药，尤其对需氧G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)强大杀菌作用。体内过程：口服吸收好，体内分布广，血浆T1/2相对较长。耐药性：与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药。临床应用：适于敏感菌所致各种感染（泌尿道、淋病、呼吸道、胃肠道、骨、关节、软组织感染）。不良反应：少，耐受性良好。但青春期前的儿童与孕妇禁用氟喹诺酮类共同特点第10页,共26页，2024年2月25日，星期天各种常用喹诺酮类第一代萘啶酸（肠杆菌科细菌）第二代吡哌酸（肠杆菌科＋铜绿假单孢菌，对G+作用差）第三代诺氟沙星氧氟沙星环丙沙星依诺沙星培氟沙星左氧氟沙星洛美沙星氟罗沙星司帕沙星莫西沙星加替沙星……等抗菌谱广第11页,共26页，2024年2月25日，星期天诺氟沙星

(norfloxacin)：氟哌酸，第一个氟喹诺酮类药物抗菌谱广，抗菌作用强：但对结核、军团菌、支原体、衣原体无效大多数厌氧菌对其耐药。主要用于泌尿系，肠道感染和急性淋病环丙沙星(ciprofloxacin)：应用广，抗菌活性强体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中最强用于耐药菌株感染，但对厌氧菌无效G-杆菌体外抗菌作用最强过敏、未成年人、孕妇、乳妇禁用。常用药物特点第12页,共26页，2024年2月25日，星期天氧氟沙星(ofloxacin)：（氟嗪酸）：不良反应少而轻微抗菌谱广，包括结核菌、衣原体、支原体，部分厌氧菌主要用于呼吸、泌尿、胆道感染，抗结核二线药左氧氟沙星（Levofloxacin）为氧氟沙星的左旋异构体。抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍。对MRSA的抗菌活性强于环丙沙星；对衣原体、支原体、厌氧菌及军团菌也有杀灭作用。不良反应少常用药物特点第13页,共26页，2024年2月25日，星期天洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗沙星(fleroxacin)：抗菌活性：G-G+同氧氟沙星，厌氧菌低于氧氟沙星。光敏反应发生率较高。氟罗沙星：体内抗菌活性最强抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收好、t1/2长。司氟沙星(sparfloxacin)对G-菌，军团菌作用弱于环丙沙星；对G+、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体作用强，抗菌活性优于环丙沙星用于耐药菌株感染严重的光敏反应常用药物特点第14页,共26页，2024年2月25日，星期天莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）。对G＋菌、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体具有高活性，优于环丙、氧氟、左氧氟、司帕。对G－菌与诺氟沙星相似不良反应低，几乎无光敏反应优点：广谱、高效、毒性低、口服吸收好，组织浓度高、与其它药物无交叉耐药缺点：较贵、不能用于儿童、耐药性第四代喹诺酮类第15页,共26页，2024年2月25日，星期天第二节磺胺类抗菌药磺胺类药物发现历史20世纪初：治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾病则束手无策。

1932年：现代医学进入化学医疗的新时代格哈德·多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家)

百浪多息(桔红色化合物)→对氨基苯磺酰胺(磺胺)→抑菌人工合成的防治全身细菌感染的第一类有效化疗药物1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。最早出现的人工合成抗菌药第16页,共26页，2024年2月25日，星期天基本结构：对氨基苯磺酰胺治疗地位逐渐被取代。对某些感染性疾病（流行性脑脊髓炎、鼠疫）疗效显著70年代中期磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧苄啶（TMP）增效剂使用方便、性质稳定、价格低廉。作用特点第17页,共26页，2024年2月25日，星期天广谱抑菌药物敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体、疟原虫（SDM）无效：立克次体、螺旋体、支原体抗菌谱第18页,共26页，2024年2月25日，星期天磺胺类药物结构与PABA相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响叶酸代谢。

作用机制磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？①增强抗菌作用抑菌-杀菌②扩大抗菌谱③延缓耐药性第19页,共26页，2024年2月25日，星期天基因突变或质粒介导合成过量PABA二氢碟酸合成酶的改变降低通透性代谢途径改变，利用外源叶酸同类有交叉耐药异类无交叉耐药耐药性第20页,共26页，2024年2月25日，星期天肾损害：易在尿中沉积，结晶尿。防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多饮水，加速排泄过敏反应：药疹、药热磺胺类过敏者禁用血液系统反应：首先粒细胞减少、血小板↓，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血神经系统反应：头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。其它：有CNS反应，肝脏损害，消化系统新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女慎用不良反应第21页,共26页，2024年2月25日，星期天1.全身性感染短效磺胺异恶唑(SIZ)：尿路感染长效磺胺多辛（SDM）：疟原虫中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ)SD—防治流脑首选（脑膜炎球菌），诺卡菌病，弓形虫病（与乙胺嘧啶合用），鼠疫，注意肾损害,双嘧啶片

SMZ—伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染与甲氧苄啶合用（5：1）：复方新诺明/百炎净常用药物及临床应用第22页,共26页，2024年2月25日，星期天2.肠道感染：柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗溃疡性结肠炎3.外用药磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰(SA)

无刺激性、穿透力强，治疗眼疾常用药物及临床应用第23页,共26页，2024年2月25日，星期天

广谱抑菌药优点：抗菌谱较广某些感染有显效：流脑（SD）、鼠疫、伤寒。与TMP合用（磺胺甲恶唑＋TMP5:1)疗效较好，使用方便（口服制剂），性质稳定，便宜缺点：不良反应较多：肾损害，过敏抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性小结第24页,共26页，2024年2月25日，星期天1.甲氧苄啶（trimethoprim，TMP）：抗菌增效剂抗菌谱：与SMZ相似，属抑菌药。抗菌活性：比SMZ强20－100倍。机制：抑制二氢叶酸还原酶。与磺胺类药物SMZ、SD等联用，可双重阻断四氢叶酸合成。协同增效，出现杀菌作用。应用：细菌对TMP极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或某些抗生素合用，有增效作用。不良反应：小。耐药性：单独应用易产生。第三节