巴比妥类药物的分析

第五章电子稿1第五章巴比妥类药物的分析巴比妥类药物是一类常见的镇静、催眠药，有抑制中枢神经的作用。临床常用的有巴比妥(barbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、异戊巴比妥(amobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、硫喷妥(thiopental)等以及它们的钠盐。本章主要讨论巴比妥类药物结构、性质，以及它们与分析方法之间的关系。2“巴比妥”，于1864年由A.VonBaeyer合成;1903年1月，巴比妥申请专利保护，并由拜尔制药公司开始生产和销售，商品名“佛罗那”；1911年，拜尔公司生产出药效更佳的催眠药“苯巴比妥”，商品名“鲁米那”（Luminal）；1922年，正丁巴比妥（新眠那）上市，作用时间较鲁米那短，减少催眠过度的发生；1923年，美国EliLilly公司两位科学家合成出异戊巴比妥（阿米妥Amytal）；1929年，美国肖恩尔（Shonle）又合成出“司可巴比妥钠”（速可眠Seconal）；3亚类药物显效时间

（小时）作用维持时间

（小时）主要用途长效苯巴比妥

巴比妥0.5～1

0.5～16～8

6～8抗惊厥

镇静催眠中效戊巴比妥

异戊巴比妥0.25～0.5

0.25～0.53～6

3～6抗惊厥

镇静催眠短效司可巴比妥0.252～3抗惊厥镇静催眠超短效硫喷妥钠iv立即0.25静脉麻醉4第一节化学结构及理化性质一、巴比妥类药物的化学结构母核：环状丙二酰脲取代基5表5-1常见巴比妥药物及其结构

名称R1R2备注巴比妥(barbita1)－C2H5－C2H5

苯巴比妥(phenobarbita1)－C2H5－C6H5司可巴比妥(secobarbita1)-CH2CH=CH2异戊巴比妥(amobarbital)－C2H5戊巴比妥(pentobarbital)－C2H5环己烯巴比妥(cyclobarbita1)－C2H5己锁巴比妥(hexobarbital)－CH3N1有CH3取代物硫喷妥钠(thiopentalsodium)－C2H5C2有硫取代基钠盐6二、巴比妥类药物的特性（一）物理性质白色结晶或结晶性粉末有熔点在空气中稳定加热升华微溶或极微溶于水，易溶于乙醇钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂7（二）化学性质

1．弱酸性巴比妥类药物分子结构中都具有1,3-二酰亚胺基团(－CONHCO－)，能发生酮式烯醇式互变异构，在水溶液中可以发生二级电离：8因此，本类药物的水溶液显弱酸性，可与强碱形成水溶性的盐类，常见为钠盐：9

2．水解反应本类药物分子结构中具有酰亚胺结构，与碱溶液共沸即水解产生氨气，可使红色石蕊试纸变蓝，反应式如下：此反应可用于鉴别该类药物，如异戊巴比妥和巴比妥。JP(15)即用此法进行鉴别试验。

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3．与重金属离子的反应巴比妥类药物分子中因含有－CONHCONHCO－基团，所以在适宜的pH溶液中，可与有些重金属离子（银盐、铜盐、钴盐、汞盐等）进行反应，生成有色或不溶性有色物质。以此性质，可对本类药物进行鉴别和含量测定。

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4．与香草醛的反应因巴比妥类药物分子结构中具有活泼氢，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，产生棕红色产物。放冷，加95％的乙醇0.5mL，颜色则转变为暗蓝色。其反应式为：

棕红色12

加95%的乙醇后产物可转变为：暗蓝色13

5．紫外吸收光谱特征

6．薄层色谱行为特征

7．显微结晶

8．衍生物的制备鉴别巴比妥类药物时，除了应用上述化学特性外，采用制备特殊衍生物的方法也可用于巴比妥类药物的鉴别。BP(2010)用以鉴别丁巴比妥：测定衍生物的熔点，应为150℃左右。14第二节鉴别试验与特殊杂质检查一、鉴别试验1．与重金属离子的反应(1)与钴盐的反应巴比妥类药物在碱性溶液中可与钴盐反应生成紫堇色配位化合物，可用于鉴别和含量测定。其反应如下：本反应在无水条件下比较灵敏，而且生成的有色产物也较稳定。

15(2)与铜盐的反应巴比妥类药物于吡啶溶液中可与铜盐反应，生成紫堇色或难溶性紫色物质；含硫巴比妥类药物显绿色。因此，可用这一反应区别或鉴别巴比妥类药物和硫代巴比妥类药物。

巴比妥类含硫巴比妥铜盐+紫堇色产物绿色产物16(3)与银盐的反应巴比妥类药物的基本结构中含有酰亚胺基团，故在适宜的碱性溶液中，可与银盐溶液反应，首先生成可溶性白色的一银盐；若继续加入银盐溶液，则生成白色难溶性二银盐沉淀。这一反应可用于巴比妥类药物的鉴别和含量测定。其反应式为：17（可溶）不溶182．呈色反应(1)芳环的反应含有芳环的药物，如苯巴比妥，可用下法进行鉴别。①与硫酸-亚硝酸钠的反应。在苯环上发生亚硝基化反应，显橙黄色，随即变为橙红色。②与甲醛-硫酸的反应。生成玫瑰红色产物。巴比妥和其它无苯基取代的巴比妥类药物无此反应，可供区别。19苯巴比妥的鉴别方法为：取本品50mg，置试管中，加甲醛试液1mL，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5mL，使成两液层，置水浴中加热，接界面显玫瑰红色。20(2)含不饱和取代基的反应含有不饱和取代基的药物，如司可巴比妥，可用下法进行鉴别：①与碘或溴试液的反应。发生加成反应，使碘(或溴)的颜色消褪。其反应式为：中国药典收载的司可巴比妥钠的鉴别方法：取本品0.10g，加水10mL溶解后，加碘试液2mL，所显棕黄色在5min内消失。21②与高锰酸钾的反应。紫棕223．显微结晶(1)药物本身的晶形巴比妥为长方形；苯巴比妥在开始时呈球形，然后变成花瓣状的结晶，如下图。A．巴比妥结晶B．苯巴比妥结晶产物巴比妥铜吡啶结晶(2)反应产物的晶形234．紫外吸收光谱特征图5-4硫代巴比妥的紫外吸收光谱图5-3巴比妥类药物的紫外吸收光谱(2.5mg/100mL)A.H2S04液(0.05mol/L)(未电离)；B.pH=9.9缓冲溶液(一级电离)；C.NaOH(0.1mol/L)(pH=13)(二级电离)2425二、特殊杂质的检查1．苯巴比妥的特殊杂质的检查

(1)酸度酸度的检查主要是控制副产物苯基丙二酰脲。(2)中性或碱性物质2-苯基丁酰胺，不溶于氢氧化钠试液但溶于乙醚；而苯巴比妥具有酸性，溶于氢氧化钠试液，所以采用提取重量法测定其含量。具体方法是：取本品1.0g，置分液漏斗中，加氢氧化钠试液10mL溶解后，加水5mL与乙醚25mL，振摇1min，分取醚层，用水振摇洗涤三次，每次5mL，取醚层经干燥滤纸滤过，滤液置105℃恒重的蒸发皿中，蒸干，在105℃干燥1h，遗留残渣不得过3mg。26二、特殊杂质的检查2．司可巴比妥钠的特殊杂质检查(1)溶液的澄清度司可巴比妥钠在水中极易溶解，水溶液应澄清，否则表明含有水不溶性杂质。(2)中性或碱性物质中性或碱性物质是合成过程中产生的中性或碱性副产物以及司可巴比妥钠的分解产物，如酰脲和酰胺类化合物。这些物质不溶于氢氧化钠试液而溶于乙醚，可于碱性条件下用乙醚提取后