经典的药物设计原理

经典的药物设计原理5/9/20241经典的药物设计原理前药原理软药原理拼合原理生物电子等排原理药物设计的经典原理和方法Hit－Lead－Candidate－Drug目的：活性？选择性？毒性？药代动力学性质?5/9/20242经典的药物设计原理第一节前药设计的基本原理5/9/20243经典的药物设计原理第一节前药设计的基本原理一、前药的基本概念二、前药设计的目的和方法三、前药设计原理的应用5/9/20244经典的药物设计原理一、前药的基本概念前药（prodrug）：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物5/9/20245经典的药物设计原理前药分类载体前药(Carrier-linkedprodrugs)生物前体药物(Bioprecursorsprodrugs)前药5/9/20246经典的药物设计原理1、载体前药将具有生物活性的药物经化学修饰转变为体外无活性的化合物，后者在体内经酶或非酶作用释放出原药而发挥药效前药原理：principlesofprodrugs药物的潜伏化原理：druglatentiation5/9/20247经典的药物设计原理载体前药原药

原药化学结构修饰前药体内酶解体外活性较小或无活性5/9/20248经典的药物设计原理载体前药5/9/20249经典的药物设计原理2、生物前体药物Bioprecursorsprodrugs不含载体的前药药物是代谢酶的底物，在体内通过不同类型的酶系统进行生物转化，形成预期的活性形式5/9/202410经典的药物设计原理载体前药与生物前体药物的区别特点载体前药生物前体药物组成原药+载体（基团、片断或其他载体）原药结构改变，无载体亲脂性变化较大变化较小活化反应水解氧化、还原或其他反应催化作用化学作用或酶解只有酶催化5/9/202411经典的药物设计原理二、前药设计的目的与方法目的：改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度提高药物的稳定性和溶解度提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用改善药物的不良气味等5/9/202412经典的药物设计原理前药设计的方法利用原药分子中存在的官能团羧基、羟基、氨基、醛基、酮基等选择适当的载体5/9/202413经典的药物设计原理制备前药的一般方法羧酸类：酯、酰胺、酸酐等醇类：酯、缩醛或缩酮、磷酸酯胺类：酰胺、亚胺、偶氮羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟5/9/202414经典的药物设计原理羧酸类的前药双酯前药5/9/202415经典的药物设计原理羟基类的前药5/9/202416经典的药物设计原理前药设计的原则共价键连接，在体内经化学或酶解断裂前药无活性或低于原药活性、制备简单载体分子无毒性或无生理活性，价廉易得前药在体内定量转化，应有足够快的反应动力学5/9/202417经典的药物设计原理三、前药设计原理的应用

增加水溶性增加脂溶性提高稳定性、延长作用时间提高作用部位特异性掩盖药物的不适气味，提高患者的依从性5/9/202418经典的药物设计原理（一）增加水溶性例：泼尼松龙5/9/202419经典的药物设计原理（二）增加脂溶性例：ACE抑制剂伊那普利拉(Enalaprilat)极性太大，影响吸收伊那普利拉伊那普利5/9/202420经典的药物设计原理增加脂溶性例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40％简单的脂肪酸酯：无活性，可能是不易水解双酯前药：匹氨西林口服吸收率：98－99%5/9/202421经典的药物设计原理匹氨西林体内代谢不稳定的中间体5/9/202422经典的药物设计原理（三）延长作用时间例：海他西林与β-内酰胺环作用，导致环开裂5/9/202423经典的药物设计原理（四）提高作用部位特异性1、直接转运到作用靶部位能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药2、部位特异性释放虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药5/9/202424经典的药物设计原理1、直接转运到作用靶部位眼部的专一运输例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性大，角膜吸收差地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增强了角膜渗透性5/9/202425经典的药物设计原理2、部位特异性释放结肠的靶向药物脑和中枢神经系统的靶向药物肿瘤药物的靶向治疗5/9/202426经典的药物设计原理1）结肠的靶向药物结肠中有大量的细菌，能产生独特的酶系糖苷酶偶氮还原酶5/9/202427经典的药物设计原理结肠选择性释放药物例：地塞米松在小肠吸收，1％到达结肠21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松把地塞米松选择性地转运到结肠抗结肠炎5/9/202428经典的药物设计原理结肠选择性释放药物例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达不到有效浓度巴柳氮：利用偶氮还原酶系5/9/202429经典的药物设计原理2）脑和中枢神经系统靶向药物药物很难进入中枢神经系统血脑屏障：含有高活性水解酶及P-糖蛋白载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还原转运系统5/9/202430经典的药物设计原理脑和中枢神经系统靶向药物不易排出脑外5/9/202431经典的药物设计原理脑和中枢神经系统靶向药物例：多巴胺中枢神经系统转运5/9/202432经典的药物设计原理5/9/202433经典的药物设计原理3）肿瘤药物的靶向治疗提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织解决方法：利用正常组织和肿瘤组织酶活性的差异肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高5/9/202434经典的药物设计原理例：环磷酰胺正常组织中氧化为无毒代谢物肿瘤组织进行烷化反应5/9/202435经典的药物设计原理例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性5/9/202436经典的药物设计原理(五)掩盖药物的不良气味无味氯霉素无味氯霉素氯霉素5/9/202437经典的药物设计原理四、生物前体药物利用代谢活化，使药物在体内经一步或多步I相代谢反应转变成预期活性的药物氧化活化还原活化消除活化5/9/202438经典的药物设计原理例氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂活性不强体内经肝脏代谢氧化为羧酸5/9/202439经典的药物设计原理例舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱活性体外无活性体内亚砜基被还原硫醚5/9/202440经典的药物设计原理第二节软药设计

softdrugdesign5/9/202441经典的药物设计原理一、软药的基本概念药物评价：药效、药效与毒性关系药物毒性药物本身固有的毒性体内代谢产物的毒性5/9/202442经典的药物设计原理硬药和软药硬药（harddrug）：体内不受任何酶的攻击的药物软药（Softdrug）：根据药物的代谢机理，设想使设计的药物在完成治疗作用后，可按照预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步代谢就失去活性，代谢产物无毒或几乎没有毒性5/9/202443经典的药物设计原理二、软药的设计原理及应用软类似物的设计活化软药的设计活性代谢物软药设计无活性代谢物软药的设计前体软药5/9/202444经典的药物设计原理（一）软类似物的设计软类似物（softanalog）：结构上与已知有效药物相似，但分子中存在特定易代谢的结构片段，一般是易于代谢的酯基药物→结构类似物5/9/202445经典的药物设计原理软类似物的设计原则1)整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似2)易代谢的部分处于分子的非关键部位3)易代谢的部分被酶水解，是药物失活的主要或唯一途径5/9/202446经典的药物设计原理软类似物的设计原则4)通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率5)代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性5/9/202447经典的药物设计原理氯化十六烷基吡啶铵抗真菌药LD50=103mg/KgSoftanalogLD50=4110mg/Kg例：软类似物的设计药物→结构类似物氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓5/9/202448经典的药物设计原理西吡氯铵软类似物的代谢5/9/202449经典的药物设计原理例：软类似物的设计药物→结构类似物溴吡斯的明降低低密度脂蛋白所需剂量下毒性太大5/9/202450经典的药物设计原理（二）活化软药的设计以已知的无毒无活性的化合物为先导化合物在分子中引入一些必要的活性基团予以活化在其发挥药理作用的过程中，活性基团离去，回复到无毒的化合物或进一步分解成无毒产物5/9/202451经典的药物设计原理例：活化的软药抗菌药氯胺性质不稳定，难以长期储存与无毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的软N-氯胺型是理想的外用抗菌药物5/9/202452经典的药物设计原理例：活化的软药烷化剂5/9/202453经典的药物设计原理软烷化剂α-卤代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基α-碳原子上引入卤原子三基团控制代谢速率己酸氯甲醇酯有抗癌活性，毒性较低5/9/202454经典的药物设计原理（三）活性代谢物软药设计药物在体内的代谢产物产生许多中间体和结构类似物他们可能活性与原药类似，也可能有所差别或产生副作用5/9/202455经典的药物设计原理活性代谢物软药的设计原则1）活性代谢物本身应有药理活性2）有比较高的氧化态，更接近最终代谢阶段3）呈现药效后，仅简单的一步体内反应成低活性或无活性的代谢产物5/9/202456经典的药物设计原理例：活性代谢物软药强效非选择性β-受体拮抗剂丁呋心安5/9/202457经典的药物设计原理（四）无活性代谢物软药设计以某药物的已知无活性的代谢物作为先导物进行修饰，获得具有药理活性的结构类似物经一步代谢生成原来无活性的代谢物5/9/202458经典的药物设计原理例：泼尼松龙的软药设计5/9/202459经典的药物设计原理软药氯替泼诺治疗指数提高了20倍用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患5/9/202460经典的药物设计原理例：芬太尼的软药设计芬太尼副作用：呼吸抑制5/9/202461经典的药物设计原理芬太尼的软药设计瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2为10~21min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了发生呼吸抑制的危险5/9/202462经典的药物设计原理（五）前体软药前体软药是指软药的前药本身没有活性，需经酶促转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活。5/9/202463经典的药物设计原理前体软药设计原则内源性活性物质具有明确快速的代谢途径和速率将其与化学控释系统结合使软药具有特异性部位控释的特性5/9/202464经典的药物设计原理前体软药设计内源性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药在发挥其效能后，迅速代谢失活但是作为外源性药物使用时，会由于体内局部浓度过高而产生副作用5/9/202465经典的药物设计原理氢化可的松前体软药设计氢化可的松的∆4-3-酮是皮质激素的重要药效团，将其暂时封闭而失活在3位形成螺噻唑烷环化合物5/9/202466经典的药物设计原理化学控释过程毒性降低5/9/202467经典的药物设计原理第三节挛药5/9/202468经典的药物设计原理基本概念挛药：Twindrug两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子5/9/202469经典的药物设计原理拼合原理principlesofhybrization将两种药物的基本结构拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用②使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用5/9/202470经典的药物设计原理二、挛药的分类同挛药相同的药效结构单元或药效基团结合而成的异挛药：双效作用药物、杂化药物不同的药效结构单元或药效团结合而成的5/9/202471经典的药物设计原理挛药的结合形式AA/BAA/BAA/BAA/B+Linker链状结合直接结合相互重叠结合5/9/202472经典的药物设计原理三、挛药的应用同挛药异孪药5/9/202473经典的药物设计原理（一）同挛药基本特点：结构对称性例：抗原虫药喷他脒通过亚烷基连接，以整体分子与受体结合5/9/202474经典的药物设计原理例：同挛药胆碱酯酶抑制剂他克林经亚庚基连接，活性强于他克林1000倍5/9/202475经典的药物设计原理例：同挛药二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平，二聚体活性强于单体的10倍5/9/202476经典的药物设计原理（二）异挛药将各具特点的药物分子设计成孪药分子，可产生协调作用抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药解热镇痛药与非甾体消炎药孪药肼哒嗪与β-受体阻断剂孪药一氧化氮供体药5/9/202477经典的药物设计原理异挛药β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药－－协同作用β-内酰胺类抗生素作用机制：喹诺酮类作用机制：5/9/202478经典的药物设计原理异挛药β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药头孢噻肟-罗氟沙星

RO23-9424青霉烯-环丙沙星

FCE266005/9/202479经典的药物设计原理异挛药解热镇痛药与非甾体消炎药孪药5/9/202480经典的药物设计原理异挛药普齐地洛(Prizidilol)：降压药肼哒嗪与β-受体阻断剂(洛尔类药物)拼合具有血管扩张和β-阻断的双重作用5/9/202481经典的药物设计原理异挛药一氧化氮供体-非甾体抗炎药(NO-NSAIDs)非甾体抗炎药的缺点：胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔NO的作用：抑制胃酸分泌，促进黏液分泌，调剂黏膜血流量，促进溃疡愈合5/9/202482经典的药物设计原理一氧化氮供体协同前药在非甾体抗炎药的分子结构中引入硝酸酯类NO-供体在体内释放母药和NO，抗炎活性与母药相当胃肠道副作用明显小于母药5/9/202483经典的药物设计原理一氧化氮供体协同前药

NO-双氯芬酸

NO-氟吡洛芬NO-酮洛芬5/9/202484经典的药物设计原理主要学习的内容药物设计的经典原理和相关方法前药原理软药原理拼合原理生物电子等排原理（后续章节）5/9/202485经典的药物设计原理单选题

以下对前药的描述正确的是（）A．本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用后转为无活性和无毒性化合物的药物B．在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物5/9/202486经典的药物设计原理C．在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物D．在生物体中发现的具有生物活性的化合物E．又称为先导化合物5/9/202487经典的药物设计原理单选题

将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（）A．降低药物的毒副作用B．延长药物作用时间C．改善药物的组织选择性D．提高药物的稳定性E．提高药物的活性5/9/202488经