第6次课 天然产物结构修饰与改造

1、天然产物的结构改造实例,2014-4-10,本世纪FDA批准的NCE和源自天然的药物,天然活性物质的特点,结构多样性。结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制。多含sp3杂化原子，sp2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多(光合所致)。多含手性中心。LoveringFetal.JMedChem,2009,52:752对人体的顺应性：往往不受类药5原则的限制，如环孢素A，万古霉素等。ClardyJandWalshC.Nature,2004,432:829结构优化的必要性：达到活性强度和选择性的标准，满足成药性要求。,天然产物何以对人体有顺应性？,天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。结

2、构域由遗传进化而来。蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导致有非常相似的结构。自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结合有顺应性。人们经过活性评价对活性进行了认证。经两步证实，天然活性物质是良好的先导物。,天然药物结构改造的要旨,根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同的化学处置方式。1.去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。2.分子尺寸适中的作类似物的合成。3.尺寸小的天然产物可加入片段。研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获得新结构类型分子。消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需的构型与构象。规模制备，实现

3、产业化，保护环境与资源。,天然药物结构改造的内容,提高活性强度。提高选择性作用。改善物理化学性质。提高化学和代谢稳定性。改善生物化学性质。改善药代动力学性质（吸收性、生物利用度、适宜分布性、半衰期、清除率、血浆蛋白结合率、组织贮集等）消除或降低毒副作用和不良反应。获得知识产权。,药理作用,成药性,我国研究天然产物化学的人很多，但相当多未作深入的药物化学处置，作为先导物研究的不充分。急于公开专利发表论文，造成“国内发现”，“国外优化”的状态。青蒿素问题。这是科研和教育体制所决定。天然活性物质的结构修饰与改造是以药物化学和药理学原理和原则为依据的。,现状与不足,用（成功的）实例阐述天然产物修饰的内

4、涵和技巧,双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高了水溶性，改善了药代。,简化结构，改善物化/药代性质,天然物简化物优化物,熔点180183熔点137140,五味子丙素-联苯双酯-双环醇保肝降低转氨酶,简化结构，去除多余的原子,Trabectedin：从加勒比海被囊生物Ecteinascidiaturbinate中分离的双四氢异喹啉稠合的生物碱，具有很强的细胞毒活性。简化物Phthalascidin：剪切第三个异喹啉，换以邻苯二甲酰亚胺，对多种人体肿瘤细胞的抑制活性IC50达0.1-1nM，强于紫杉醇喜树碱等1-3个数量级。Phthalascidin(海鞘素)不仅容易合成，而且提高了化学稳定

5、性。,Trabectedin,Phthalascidin,MartinezEJetal.ProcNatlAcadSciUSA，1999,96:3496-3501,简化结构，减少手性中心：星孢菌素,星孢菌素（Staurosporine)是从霉菌分离的双吲哚化合物，是蛋白激酶C的抑制剂，Ruboxistaurin是简化物，为双吲哚马来酰亚胺化合物，治疗糖尿病并发症视网膜炎。III期，Lilly，JMC,1996,39:2664Enzastaurin为无手性化合物，阻止实体瘤的血管生成，临床治疗脑瘤(胶质细胞瘤）和何杰金病III期，Lilly，BMCL,2003,13:1857,Staurospor

6、ineRuboxistaurinEnzastaurin,氧化,4个手性中心,1个手性中心,没有手性中心,WagnerJ,vonMattP,FallerBetal.StructureActivityRelationshipandPharmacokineticStudiesofSotrastaurin(AEB071),aPromisingNovelMedicineforPreventionofGraftRejectionandTreatmentofPsoriasis.JMedChem,2011,54:60286039,Sotrastaurin，治疗牛皮癣和合用阻止肾移植的排异，以及T细胞依赖性自家

7、免疫性疾病，II期临床,SabatiniS,GosettoF,GiuseppeManfroniGetal.EvolutionfromaNaturalFlavonesNucleustoObtain2-(4-Propoxyphenyl)quinolineDerivativesAsPotentInhibitorsoftheS.aureusNorAEffluxPump.JMedChem,2011,54:57225736,细菌过表达外排泵蛋白，使抗感染药物减效，抑制外排泵的功能可以克服耐药性。黄酮对金黄葡萄球菌对抗菌药的外排有抑制作用，但活性弱。将氧原子作电子等排置换，活性有所提高。进而成烷氧基喹啉，引

8、入叔胺基，以优化物化和药代性质。,优化药效和药代：外排泵蛋白抑制剂,简化halicondrinB结构，提高稳定性,UemuraD,TakahashiK,YamamotoTetal.JAmChemSoc,1985,107:47964798,HalicondrinB是从海洋生物中分离的大环酮，对多种癌细胞抑制IC50=0.01-1nM，抑制细胞周期停止在G2/M期，强于紫杉醇。32个手性中心，半衰期短。简化物艾日布林(Eribulin)的活性基本未变，将酯基用等排体亚甲基酮替代，延长了半衰期，2010年FDA批准上市，治疗乳腺癌。,艾日布林,HalicondrinB,ZhengWetal.Bioo

9、rgMedChemLett2004,14:5551.TowleMJ,SalvatoKA,BudrowJetal.CancerRes,2001,61:10131021ClinNeuropharmacol,2010,33(2):91-101.JacksonKL,HendersonJA,PhillipsAJ.ThehalichondrinsandE7389.ChemRev,2009,109:3044-3079,优化药效和药代：钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂,钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)对肾脏葡萄糖重吸收起重要作用。SGLT2选择性抑制剂是治疗糖尿病的潜在药物。根皮苷：代谢不稳定性。,根皮苷（Phlor

10、izin）T-1095舍格列净Sergliflozin,Sergliflozinetabonate于临床研究中,优化药效和药代：钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂,RemogliflozinRemogliflozinetabonate,Dapagliflozin,Canagliflozin(III期临床）,JMedChem,2008,51:1145于III临床研究中,于临床研究中,S.ShaS,DevineniD,GhoshAetal.Canagliflozin,anovelinhibitorofsodiumglucoseco-transporter2,dosedependentlyreducescal

11、culatedrenalthresholdforglucoseexcretionandincreasesurinaryglucoseexcretioninhealthysubjects.DiabObesMetab,2011,13:669-672,DapagliflozinIII期临床,PF04971729II期临床,辉瑞将dapagliflozin再形成一个五环缩酮，增加了刚性和空间位阻，提高了活性强度和选择性，还降低了II相代谢。,BioorgMedChemLett1996,6:845,Belotecan,喜树碱,伊立替康,拓扑替康,提高水溶性/改善药代：喜树碱,策略：在AB环上引入含氮片段

12、成盐；前药设计，成盐；提高内酯环的稳定性。,Exatecan第一制药，phaseIII,DiflomotecanphaseII,罗氏,GimatecanphaseII,诺华,ElomotecanphaseII,罗氏,E环扩环降低了OH基的拉电子效应，提高了内酯的稳定性。,提高溶解度/生物利用度：青蒿素的结构修饰,152-157C86908082129-140,HaynesRK,FugmannB,StetterJ.Artemisone-ahighlyactiveantimalarialdrugoftheartemisininclass.AngewChemIntEd,2006,45:2082,Ar

13、temisone,II/III期，拜耳，香港科技大学,青蒿素蒿甲醚蒿乙醚青蒿琥酯,过氧键必需，可还原内酯制成缩酮或半缩酮酯,屠呦呦得奖,白桦脂酸是拓扑异构酶和逆转录酶抑制剂，具有抗癌和抗HIV作用。琥珀酸单酯化称作bevirimat，抑制HIVcapsid蛋白的水解.JMedChem1998,41:4648-4657,提高溶解性：三萜类化合物,BevirimatdimeglumineII期,Bevirimatbis(diethanolamine),皆为前药,IC50=0.004nM低溶解性体内活性很弱,IC50=0.021nM水溶解性体内活性很强,增加助溶基团微管蛋白聚合抑制剂：Cryptop

14、hycin类似物,左：虽体外活性很高，因溶解性低，体内无活性。右：加入增溶基团，活性虽略低，但体内活性增大。,Al-awarRSetal.JMedChem,2003,46:2985,提高化学稳定性：微管蛋白抑制剂,CombretostatinA4稳定顺式构型,.J.Med.Chem.,2002,45:16971711,Ave-8062,Ohsumi,K.etal.Synthesesandantitumoractivityofcis-restrictedcombretastatins:5-Memberedheterocyclicanalogues.BioorgMedChemLett1998,8:

15、3153,化学稳定，但无活性,用杂环”固化“双键,SzczepankiewiczBG,LiuG,JaeHSetal.Newantimitoticagentswithactivityinmulti-drug-resistantcelllinesandinvivoefficacyinmurinetumormodels.Journalofmedicinalchemistry.2001,44:4416-4430,A-105972,IC50=182nMinMDA-MB-435细胞，提高了水溶性,CombretostatinA4,BalajiBabu,MeganLee,LaurenLeeetal.Acet

16、ylanalogsofcombretastatinA-4:Synthesisandbiologicalstudies.BioorgMedChem,2011,19:23592367,Superpositioningofcolchicine1(yellow),4(pink),and27a(green).Oxygenatomsarered.Nitrogenatomsareblue.,FlynnBL,GillGS,GrobelnyDWetal.Discoveryof7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)benzobfuran(B

17、NC105),aTubulinPolymerizationInhibitorwithPotentAntiproliferativeandTumorVascularDisruptingProperties.JMedChem,2011,54:60146027,提高活性，改善物化性质：将黄酮/异黄酮引向药物,黄酮、异黄酮对有许多生物活性：雌激素、激酶、心血管、抗氧化、捕获自由基等。但难以成药。夫拉平度：源自生物碱rohitukine，CDC2激酶抑制剂,使癌细胞的G2/M期同步化，促进凋亡，赛诺菲，III期临床治疗乳腺癌和直结肠癌。,LosiewiczMD,CarlsonBA,KaurGetal.P

18、otentinhibitionofCDC2kinaseactivitybytheflavonoidL86-8275.BiochemBiophysResCommun.1994,201:589-595.,Mp.169-170槲皮素304染料木素298大豆苷元297,rohitukine,来自DysoxylumbinectariferumTetrahedronLett1979,8:721,提高血浆中稳定性,EpothiloneB内酯变成内酰胺,半衰期延长,Ixabepilone，已经上市,EpothiloneB,真菌代谢产物Balanol,易在血浆中水解,IC50=5nMIC50=4nMt1/2=1

19、mint1/2=69h,Huperzine,MolWt:228.29cLogP:1.686cLogS:-2.473Polarsurface:55.12,Mimopezil,MolWt:410.90cLogP:4.16.cLogS:-4.674.Polarsurface:70.92,提高脂溶性，穿越血脑屏障：石杉碱甲的前药,降低极性易进脑,脑内水解起药效,上海药物所，德彪：提高痴呆症认知能力，II期临床,美沙酮哌替啶芬太尼,吗啡,去除手性中心：简化吗啡结构,5个手性中心，21个非氢原子,1个手性中心23个非氢原子,1个手性中心18个非氢原子,没有手性中心25个非氢原子,简化结构，消除手性中心：由

20、冬虫夏草成分研制芬格莫德,冬虫夏草中发现ISP-1为鞘氨醇-1-磷酸(S1P1)受体调节剂，可抑制机体对移植器官的排斥。分子中含有3个不对称碳原子和1个反式双键。芬格莫德消除了上述手性中心和反式双键，2010上市，治疗多发性硬化病。,ISP-1,Fingolimod,鞘氨醇-1-磷酸,消除手性中心：他汀类药物,洛伐他汀：8个手性中心，下边6个手性中心是不必要的，只有上面两个的构型是必需的。,匹伐他汀,氟伐他汀,已上市的他汀药物,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,下半部没有一个手性碳,黄皮酰胺简化为KMBZ-009,Clausenamide,KMBZ-009,DuanWZandZhangJT.Effect

21、sofclausenamideonanisodine-inducedacetylcholinedecreaseandmemorydeficitsinthemousebrain.ChinMedJ,1998,111:1035,促智作用，临床研究,消除不良反应：避免红霉素半缩酮化,消除红霉素引起的恶心呕吐等副作用,在胃酸催化下，6位羟基与9位酮基形成半缩酮，再与12位羟基脱水形成两个四氢呋喃环，刺激胃肠道，无抗菌作用。,红霉素半缩酮缩酮,克拉霉素,阿奇霉素,泰利霉素,伊屈西那(idremcinal)米特西那(mitemcinal)EM-523,开发副作用：处于临床研究的胃动力药,形成半缩酮、脱水成二

22、氢呋喃，消除了抗菌性，只促进胃肠道蠕动。,Himbacine为木兰科植物树皮的生物碱，有多种活性。对毒蕈碱受体M2有拮抗作用，IC50=4.5nM变换哌啶环成吡咯烷环，提高活性强度和选择性。,himbacine,BioorgMedChemLett,2004,14:3967-3979,多活性的利用：Himbacine的改造,Himbacine具有抗血小板聚集作用，用吡啶置换哌啶环，对凝血酶受体的拮抗作用达到IC50=85nM，加入拉电子取代的苯环得到化合物，进而脂环上引入侧链，得到口服有抗血小板聚集作用的候选化合物Vorapaxar。,himbacine,Vorapaxar，III期PAR1(蛋白酶激活受体)拮抗剂，默克,JMedChem,2008,51:3061,优化Himbacine抗血小板聚集作用,roscovitine抑制周期素依赖的激酶CDK1,2,5（IC50=450nM)，现II期临床，治疗肿瘤。,olomucineroscovitinepurvalanols,增添原子，提高活性和成药性,IC50=450nM,IC50=4-40nM,ChemBiol，1999,6:361,BrJPharmacol2011,163:1086,