恶性肿瘤的化学治疗心脑血管药理食管癌放疗增敏

恶性肿瘤的化学治疗CANCER CHEMOTHERAPY中山医科大学肿瘤医院 黄慧强,一. 肿瘤化疗的发展史二. 抗癌药物的分类及作用机理三. 化疗药物常见毒副作用四. 细 胞 动 力 学五. 化学治疗的临床应用六. 影响化疗效果的相关因素七. 肿瘤化疗研究方向,一 . 肿瘤化疗的发展史,1. 1946年，氮芥 ( Nitrogen Mustard ) 揭开癌症现代化疗的序 幕2. 50年代，氨甲喋呤(MTX),可的松、6巯基嘌呤 （6MP）、放线菌素D, Act-D）、左旋门冬酰胺酶（L ASP）, 至今70 余种3. 60年代，肿瘤药代动力学，肿瘤细胞动力学4. 70年代，肿瘤化疗从姑息性 根治性，逐渐形成肿瘤内科5. 80 年代，进一步发展，新辅助化疗、化学免疫治疗、剂量 强度概念6. 90年代，超大剂量化疗造血细胞支持、逆转多药抗药性,表1 化 疗 有 效 的 肿 瘤, 可治愈的肿瘤 (10%) 可延长生存期的肿瘤 (30%) 绒毛膜上皮癌 乳腺癌 儿童急性淋巴细胞白血病 慢性粒细胞白血病 何杰金氏病 慢性淋巴细胞白血病 非何杰金氏淋巴瘤(某些类型) 非何杰金氏淋巴瘤(某些类型) 睾丸肿瘤（生殖细胞） 多发性骨髓瘤 卵巢癌 小细胞肺癌 肾母细胞瘤（Wilms） 子宫内膜癌 胚胎性横纹肌肉瘤 前列腺癌 尤文氏肉瘤（Ewings） 神经母细胞瘤 成人急性粒细胞白血病 占每年因癌症死亡的比例,二. 抗癌药物的分类及作用机理 1 . 烷 化 剂l 种 类：环磷酰胺（CTX）、氮芥、异环磷酰胺、瘤可宁、 左旋苯丙 酸氮芥、马利兰、噻替哌、亚硝脲类l机 制：释放活泼烷化基团，攻击重要基团、形成分子外、 内交联， DNA断裂，细胞死亡l周期非特异性,作用强,浓度依赖性l 毒 性：主要骨髓抑制、迟发性毒性不育、致突变、致癌l 适应症：淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、肉瘤,2. 抗 代 谢 类l种 类：氨甲喋呤（MTX）、氟脲嘧啶（5Fu）、 阿糖胞苷（Ara-C）、羟基脲（HU）,Gemcitabine l 机 制：干扰核酸代谢而影响DNA合成 MTX 二氢叶酸还原酶（DHFR） 5Fu 胸苷酸合成酶 ( TS ) HU 核苷酸还原酶 Ara-C 抑制DNA多聚酶l 周期特异性（S期）,作用较弱, 时间依赖性l 毒 性：主要粘膜炎、l适应症：白血病、消化道肿瘤、,3. 抗 肿 瘤 抗 生 素l 种 类：阿霉素（ADM）、柔红霉素、表阿霉素、 博莱霉素（BLM）、更生霉素（Act-D）、 丝裂霉 素（MMC）l 机 制：蒽环类：嵌入DNA相邻碱基，影响模板功能， 抑制RNA 的生成 BLM： 直接使DNA单链断裂 MMC： 与DNA交叉联结l周期非特异性，抗瘤谱广l 毒 性：蒽环类心脏毒性，BLM肺纤维化，骨髓抑 制l 适应症：淋巴瘤、乳癌、胃癌、白血病,4 . 植 物 碱l 种 类: 1. 长春花碱类： 长春新碱、长春花碱、 长春酰胺、失碳长春花碱 2. 三尖杉脂碱 3 . 靛玉红 （青黛） 4 . 鬼臼毒素：足叶乙甙、鬼臼噻吩甙 5 . 紫 杉 醇、泰素蒂、 6 . 喜 树 碱 ：羟基喜树碱、 Topotecan, CPT-11l 机 理： 1 .长春花碱类：阻止微管蛋白聚合和形 成（M期） 2 .鬼臼毒素：拓扑异构酶II抑制剂 （DNA空间构像）， 3 .紫 杉 醇：促进微管双聚体的装配并 抑制其去多聚化（M期）,4. 喜 树 碱：拓扑异构酶I抑制剂 l 周期特异性，M期 l 毒 性： 长 春 碱： 剂量限制毒性为周围神经毒， CPT11： 严重腹泻 l 适应症： 肺癌、淋巴瘤、大肠癌、,5 . 杂 类l 种 类：顺氯氨铂（DDP）、卡铂、氮烯 咪胺、甲基卞肼l 机 理：DDP与DNA双链形成双叉矛状的 交叉联结l 周期非特异性l 毒 性：肾毒性、恶性呕吐、骨髓抑制l 适应症：肺癌、卵巢癌、肉瘤、淋巴瘤、 睾丸肿瘤,6 激 素 类l 种 类：1.雄激素/抗雄激素（Flutamide）-前列腺癌 2.雌激素 / 雌激素受体阻断剂 （三苯氧胺） - 乳腺癌 3.抑制雌激素合成-乳腺癌 （氨基导眠能） 4.皮质激素(Dexamethasone)-淋巴瘤、 白血病、 5.孕 激 素-宫体癌( Megace )l 特点：主要抑制癌细胞 敏感性取决于肿瘤对激素的依赖性 起效较慢, 毒性较小,7 .生物工程生成的抗肿瘤药物l 干扰素：毛细胞白细胞、Kaposi肉瘤、低度恶性淋 巴瘤l 白细胞介素：IL-2 LAK细胞，对癌细胞产生杀伤 作 用;IL-11升高血小板l 单克隆抗体：抗CD20单抗 (抗B细胞淋巴瘤), Herceptin( HER-2 )l 生长因子：GMCSF、GCSF; 促进粒细胞、巨噬 细胞分化成熟l 肿瘤坏死因子：局部应用，瘤内注射,三. 化疗药物的常见毒副作用 （一）近期毒性反应：l 骨髓抑制：WBC Pt Hbl 胃肠道反应：恶心呕吐、粘膜炎、腹痛腹泻l 肝脏毒性：SGPT升高、黄疸、 VOD （MTX、 6MP、 5Fu等）l 心脏毒性： 急 性：心律失常、冠状动脉收缩 慢 性：充血性心力衰竭（阿霉素 60坏死有效）适应症：头颈癌、乳腺癌、骨肉瘤、肛管癌、膀胱癌。,4. 姑息性化疗 （palliactive chemotherapy） 现今不少肿瘤（肝癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌）化疗效果很差，对此类晚期肿瘤，化疗为姑息性，可能减轻症状、延长生命作用，故应权衡利弊，避免过分强烈的化疗而降低生活质量、加重病情恶化。,5. 研究性化疗（Investigational Chemotherapy ） 是指探索性的新药或新化疗方案的临床试 验。 但必须遵循： （1）符合公认的医疗道德准则，受试者同意， （伦理委员会） （2）严密、科学的试验设计（GCP，Good Clinical Practice）,（二）用药途径的正确选择l 静脉注射：（滴注，连续静脉灌注）常用于全身化疗l 口 服；方便，可用年老病例l 腔内化疗：恶性胸腹水，心包积液（顺铂、卡铂、丝 裂霉素,氮芥); 双途径化疗（two route chemotherapy）l 鞘内化疗：白血病，淋巴瘤l 局部动脉内化疗；即介入治疗，治疗肝癌、头颈癌,(三) 加强支持疗法，积极防治并发症l 镇 吐：5HT3 实体阻断剂康泉、枢复宁等l 防治粒细胞减少症：造血细胞集落刺激因子（G- CSF, GM-CSF）;骨髓移植（BMT）和外周血干细胞移植 （PBPCT）保证超大剂量化疗进行，提高化疗敏感治 疗治愈率。l 细胞保护剂：Amifostine,去除氧自由基，可明显减轻 BM、肾、神经系统和心脏毒性。,六. 化疗效果与下列因素有关：1 病 种：淋巴瘤、白血病、儿童肿瘤等2 病 期：肿块大，疗效差；肿块小，疗效好3 病人全身情况：(Performance Status )好，疗效好4 以往治疗，初治效果好，复治疗效差5 化疗剂量强度Dose In