肺癌免疫治疗进展

肺癌免疫治疗进展,内 容,免疫治疗的原理抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用二线治疗一线单药治疗一线联合治疗免疫治疗的安全性总结,内 容,免疫治疗的原理抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用二线治疗一线单药治疗一线联合治疗免疫治疗的安全性总结,肿瘤的显著特征,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.,对肿瘤的认识：“逃避免疫攻击”在“十大特征”时才更新,T细胞免疫检查点和共刺激通路,刺激刺激刺激刺激,抑制抑制抑制抑制,这些通路经免疫制剂可被激活，对抗肿瘤介导的免疫抑制,这些通路经免疫制剂可被阻断，对抗肿瘤介导的免疫抑制,Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252264.,抗PD1抑制剂与抗PD-L1抑制剂的区别-同一通路，不同靶点,1.Herbst, et al. Nature 2014; 2. Chen, et al. Clin Cancer Res 2012; 3. Brown, et al. J Immunol 20034. Akbari, et al. Mucosal Immunol 2010; 5. Latchman, et al. Nat Immunol 2001;6. Matsumoto, et al. Biochem Biophys Res Commun 2008.,PD-1,PD-1,B7.1,X,PD-L1,PD-L2,肿瘤细胞,PD-L1,T 细胞,X,B7.1,巨噬细胞,靶向抑制PD-L1，能够阻断肿瘤细胞和PD-1/B7.1的协同抑制信号，从而防止其下调T细胞活性 1,2,3,保留PD-L2/PD-1交互作用，最小限度保持免疫稳态，这种交互可能有助于预防自身免疫性反应，尤其是在肺部 1,阻断PD-L2/PD-1交互作用会影响免疫稳态，有增加自身免疫反应的潜在可能 1,4,靶向抑制PD-1，能够阻断肿瘤细胞与PD-1之间的抑制信号，但仍保留肿瘤细胞与B7.1之间的交互作用 1,2,3,Anti-PDL1,Anti-PD1,内 容,免疫治疗的原理抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用二线治疗一线单药治疗一线联合治疗免疫治疗的安全性总结,现有PD-L1/PD-1抑制剂二线治疗NSCLC的III期研究,1. Felip E, et al. ESMO 2017; 2. Herbst, et al. ESMO 2016; 3. Barlesi, et al. ESMO 2016,Nivolumab二线治疗NSCLC的III期研究结果：CheckMate 017和CheckMate 057总人群OS,Felip E, et al. ESMO 2017,PD-L1表达亚组分析：阴性人群免疫治疗是否获益？,Borghaei, et al. N Engl J Med 2015,Checkmate 057：非鳞癌PD-L1阴性人群无获益,Checkmate 017：鳞癌阴性人群亦有获益,Pembrolizumab二线治疗NSCLC的II/III期研究:KEYNOTE-010：TPS 50%和ITT (TPS 1%)的OS结果,Herbst, et al. ESMO 2016,TPS 50%,TPS 1%,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,Time (months),30,5,10,15,20,25,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,Time (months),OS estimate,30,5,10,15,20,25,OS estimate,15.8,18.8,8.2,Pembro 2mg/kg HR 0.54 (0.390.73)Pembro 10mg/kg HR 0.48 (0.350.66),Pembro 2mg/kg HR 0.72 (0.600.87)Pembro 10mg/kg HR 0.60 (0.500.73),主要研究终点：ITT人群OS,* ITT人群及TC1/2/3或IC1/2/3为分层HR；其他亚组为未分层HRTC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞,Gadgeel, et al. WCLC 2016 (abstract PL04a.02),Atezolizumab二线治疗NSCLC的III期OAK研究：,*未分层HR， P值仅用于表述目的组织学类型信息来自eCRF,Gadgeel, et al. WCLC 2016 (abstract PL04a.02),中位 DoR: 16.7 个月 vs 6.2 个月Atezo (N=45) vs 多西 他赛 (N=48),中位DoR: 9.7 个月 vs 6.9 个月Atezo (N=13) vs 多西他赛 (N=9),OAK研究：组织学类型亚组OS和DoR,Atezolizumab,多西他赛,PD-L1亚组分析：阴性人群免疫治疗是否获益？,中位 OS,OS HR,n (%),96 (15%),628 (100%),188 (30%),333 (53%),290 (46%),77 (35%),130 (59%),89 (40%),222 (100%),非鳞癌,TC3 或 IC3,TC2/3 或 IC2/3,TC1/2/3 或 IC1/2/3,TC0 和 IC0,所有非鳞癌,TC2/3 或 IC2/3,TC1/2/3 或 IC1/2/3,TC0 和 IC0,所有鳞癌,0.61,0.35,0.72,0.75,0.73,0.76,0.57,0.71,0.82,0.73,0.21 2,多西他赛更佳,Hazard Ratio,Atezolizumab更佳,0,41 (18%),鳞癌,TC3 或 IC3,Gadgeel, et al. WCLC 2016 (Abstr PL04a.02),10,20,30,40,时间 (月),抗PD-L1/PD-1二线治疗NSCLC的OS（ITT人群）,* III 期研究剂量：2mg/kg q3w和10mg/kg q3w,1.Felip E, et al. ESMO 2017(Abstr 1301PD)2.Herbst, et al. ESMO 2016 (Abstr LBA48)3.Barlesi, et al. ESMO 2016 (Abstr LBA44),HR 0.62,HR 0.75,HR 0.73,HR 0.72,Nivo,Doc,Nivo,Doc,Atezo,Doc,Pembro2mg/kg,Doc,13.8,9.6,9.2,6.0,9.5,12.2,10.5,8.6,Nivolumab、 Pembrolizumab 和Atezolizumab三药均已被FDA批准用于晚期NSCLC二线治疗Pembrolizumab仅批准用于PD-L1表达阳性（TPS1%）的患者，使用必须进行PD-L1伴随诊断Atezolizumab无论PD-L1表达水平与组织类型，OS均有显著获益，mOS长达13.8个月，使用无需PD-L1检测。,二线治疗小结：,内 容,免疫治疗的原理抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用二线治疗一线单药治疗一线联合治疗免疫治疗的安全性总结,KEYNOTE-024&CheckMate 026 研究设计,主要研究终点：PFS 次要研究终点：ORR, OS, 安全性, 耐受性,主要研究终点：PFS (5% PD-L1+),次要研究终点：PFS (1% PD-L1+)OS (1% PD-L1+ and 5% PD-L1+)ORR (5% PD-L1+),KEYNOTE-024,CheckMate 026,KEYNOTE-024主要终点：PFS（独立评审）,62%50%,0,3,6,9,12,15,18,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,时间（月）,P,F,S,%,风险人数,154,104,89,44,22,3,1,151,99,70,18,9,1,0,48%15%,根据RECIST v1.1评估，独立审评（盲法）,Martin Reck, et al. ESMO 2016,成功。被NCCN 2017 v2.0推荐,CheckMate 026主要终点：PFS（PD-L1 5%人群，独立评审）,HR = 1.15 (95% CI: 0.91, 1.45), P = 0.2511,Mark Socinski, et al. ESMO 2016,失败。可能原因在于人群的选择,BIRCH研究一线治疗队列：疗效结果,Carcereny E, et al. WCLC 2017 (Abstr OA 17.02),ORR, %,ORR (研究者评估),中位生存, 月,OS,PFS,35%,26%,24.0,7.3,7.6,26.9,mDoR14.5月,mDoR16.5月,数据截止日期：2017.8.7,BIRCH研究：Atezolizumab一线治疗OS,NCT02031458Carcereny E, et al. WCLC 2017 (Abstr OA 17.02),数据截止日期：2017.8.7,Overall Survival (%),Months,Overall Survival (%),Months,Overall Survival (%),Months,Median OS = 24.0 mo (95% CI 18.1, 30.8),Median OS = 26.9 mo (95% CI 12.0, NE),Median OS = 23.5 mo (95% CI 18.1, 29.5),24-mo OS rate = 50% (95% CI 41.5, 59.2),24-mo OS rate = 52% (95% CI 39.3, 65.2),24-mo OS rate = 49% (95% CI 37.0, 61.1),中位随访34.3个月,所有PD-L1亚组均获得持久生存,BIRCH研究：不同EGFR，KRAS突变与ORR、DOR、PFS和OS,NCT02031458Carcereny E, et al. WCLC 2017 (Abstr OA 17.02),Atezolizumab单药对于EGFR、KRAS野生型和突变型患者都具有良好疗效其中具有EGFR敏感突变的患者均在EGFR TKI治疗进展或不能耐受后接受atezolizumab治疗,a, 不包括3例T790M突变患者,数据截止日期：2017.8.7,国内抗PD-L1/PD-1抑制剂单药一线治疗晚期NSCLC的III期研究,IMpower 110,IMpower 110: NCT02409342Keynote 042: NCT02220894 PEARL: NCT03003962,Keynote 042,PEARL,Nivolumab 一线单药探索失败Pembrolizumab成功批准，成为PD-L1高表达（TPS50%）晚期NSCLC一线治疗的新标准Atezolizumab，II期BIRCH研究显示，单药一线治疗PD-L1经选择患者，显示出持久的肿瘤缓解，mOS达24个月以上，且不论EGFR、KRAS突变状态，均有治疗活性，三期研究正在进行中。国内多项PD1/PD-L1抑制剂一线单药在PD-L1选择人群中的III期临床研究正在开展,单药一线治疗小结：,内 容,免疫治疗的原理抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用二线治疗一线单药治疗一线联合治疗免疫治疗的安全性总结,肿瘤免疫表型及联合治疗原理,Hegde PS et al., CCR (2016),抗PD-L1/PD-1联合化疗或双免疫一线治疗NSCLC疗效和安全性,1. Liu SV, et al. ASCO 2017; 2. Papadimitrakopoulou, et al. ASCO 2017; 3. Langer, et al. Lancet 2016;4. Rizvi, et al. J Clin Oncol 2016; 5. Rizvi, et al. WCLC 2015; 6. Hellmann, et al. ASCO 2016,36,68,46,30,57,33,47,47,43,13,25,47,39,联合化疗,双免疫联合,*可评价安全性分别为n=14例, n=24例和n=20例,II期KEYNOTE-021G 主要终点: ORR,Papadimitrakopoulou VA, et al. 2017 ASCO Abs No. 9094; Borghaei H, et al WCLC 2017:Abs No. OA 17.01,II期KEYNOTE-021G：PFS&OS （BICR）,Borghaei H, et al WCLC 2017:Abs No. OA 17.01,PC组57%的患者交叉到pembro单药组,2017年5月，FDA批准pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂用于晚期非鳞NSCLC（all comer）的一线治疗,进行中的抗PD-L1/PD-1联合化疗或双免疫治疗NSCLC的III期研究,国内参与,免疫联合靶向制剂-一代EGFR TKI,2016 ESMO Asia 441O; NCT02013219,扩大入组阶段的疗效结果 (n=20)可评价疗效人群的中位随访时间：14.6个月AE：两阶段共28例患者，无肺炎发生报告,Atezolizumab+Erlotinib:一线治疗EGFR突变晚期NSCLC-Ib期研究设计,肿瘤免疫联合的目标，是为了创建一个更有利的环境，最大化免疫系统清除肿瘤的潜力。,免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗的科学原理,MDSC, myeloid-derived suppressor cell; Treg, regulatory T cell; VEGF, vascular endothelial growth factor1. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 2. Gabrilovich, et al. Nat Med 1996; 3. Gabrilovich, et al. Blood 1998; 4. Oyama, et al. J Immunol 1998; 5. Guermonprez, et al. Annu Rev Immunol 20026. Villadangos and Schnorrer. Nat Rev Immunol 2007; 7. Chen and Mellman. Immunity 2013; 8. Griffioen, et al. Blood 1996; 9. Griffioen, et al. Cancer Res 1996; 10. Goel, et al. Physiol Rev 201111. Motz, et al. Nat Med 2014; 12. Hodi, et al. Cancer Immunol Res 2014; 13. Wallin, et al. Nat Commun 2016; 14. Gabrilovich and Nagaraj. Nat Rev Immunol 2009; 15. Huang, et al. Cancer Res 200616. Ko, et al. Clin Cancer Res 2009; 17. Kusmartsev, et al. J Immunol 2008; 18. Herbst, et al. Nature 2014; 19. Chen, et al. Clin Cancer Res 2012; 20. Zou and Chen. Nat Rev Immunol 2008,Atezolizumab，通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能，因为Avastin的VEGF介导的免疫调节作用将进一步增强 （免疫功能恢复）7,1820,34,a 具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后；b Atezolizumab: 1200 mg IV q3w； c 卡铂：AUC 6 IV q3w；d 紫杉醇：200 mg/m2 IV q3w； e 贝伐珠单抗：15 mg/kg IV q3w.,IMpower150研究设计: 免疫联合的III期研究,研究目的：评估C组加上atezolizumab是否具有临床获益 （B组 vs C组）,研究者评估ITT-WT的PFS（B组 vs C组）,35,数据截止日期：2017年9月15日,6.8月(95% CI: 6.0, 7.1),8.3月(95% CI: 7.7, 9.8),HR, 0.617 (95% CI: 0.517, 0.737)P 0.0001至少随访: 9.5月中位随访: 15月,B组: atezo + bev + CPC组: bev + CP,研究者评估ITT-WT的PFS（B组 vs C组）,36,数据截止日期：2017年9月15日,18%,37%,56%,67%,B组: atezo + bev + CPC组: bev + CP,至少随访: 9.5月中位随访: 15月,37,数据截止日期：2017年9月15日,研究者评估Teff高表达-WT的PFS（B组 vs C组）,6.8月 (95% CI: 5.9, 7.4),11.3月(95% CI: 9.1, 13.0),HR, 0.505 (95% CI: 0.377, 0.675)P 0.0001至少随访: 9.5月,ITT-WT人群PFS亚组分析,a ITT-WT为分层HR，其他亚组为未分层HR。 数据截止日期：2017年9月15日,1.0,支持C组:bev + CP,Hazard Ratioa,支持B组:atezo + bev + CP,中位PFS, 月,生物标志物人群的PFS,a ITT、EGFR/ALK突变和 ITT-WT 所占ITT人群（n = 800）的百分比；Teff为占ITT-WT人群（n = 658）的百分比； PD-L1为占ITT-WT人群（n = 692）的百分比；b 具有敏感 EGFR 突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后；c ITT、ITT-WT和Teff高表达WT为分层HR，其他亚组为未分层HR。.数据截止日期：2017年9月15日,中位PFS，月,1.0,支持C:组bev + CP,Hazard Ratioc,支持B组:atezo + bev + CP,0.61,0.59,0.76,0.48,0.50,0.77,0.51,0.62,1.25,0.39,0.68,40,a 研究者评估ORR.b 删失值.数据截止日期：2017年9月15日,ITT-WT和Teff高表达WT的ORRa和DOR,CR/PR: 1%/47%,CR/PR: 4%/60%,CR/PR: 2%/51%,CR/PR: 4%/65%,ORR: 48%,ORR: 64%,ORR: 54%,ORR: 69%,ITT-WT,Teff高表达WT,中位DOR（范围），月,9.0 (0.4-24.9b),5.7 (0.0b-22.1),中位DOR （范围） ，月,11.2 (0.5-24.9b),5.7 (0.0b-22.1),B组:atezo + bev + CP,B组:atezo + bev + CP,C组:bev + CP,C组:bev + CP,B组 vs C组的初步OS数据观察到积极的OS获益，下一次OS中期分析结果预计在2018年上半年公布。,41,数据截止日期：2017年9月15日,ITT-WT的初步OS结果（B组 vs C组）,HR, 0.775 (95% CI: 0.619, 0.970)P = 0.0262至少随访: 9.5月,14.4月(95% CI: 12.8, 17.1),19.2月(95% CI: 16.8, 26.1),B组: atezo + bev + CPC组: bev + CP,42,ITT-WT的初步疗效结果（A组 vs C组）,由于预设统计级联假设，未对A组对比C组进行正式统计学检验，将在B组 vs C组比较OS具有显著统计学意义后进行。,a 分层HR.b n = 347 (A组) and n = 331 (C组).数据截止日期：2017年9月15日,a 包括致命出血性 AEs: C组：咯血1例，肺出血2例；B组，咯血3例，肺出血2例，颅内出血1例；A组，咯血1例，颅内出血1例； b 研究者手册，采用edDRA v20.1定义AEs.数据截止日期：2017年9月15日,IMpower150安全性：未出现新的安全性事件,基于II期研究123例患者结果，Pembrolizumab联合PEM/CBP方案已被FDA批准用于的晚期非鳞NSCLC的一线治疗，其结果有待III期研究KEYNOTE 189进行证实。Atezolizumab联合贝伐珠单抗+含铂双药方案可以成为晚期非鳞NSCLC野生型患者新的一线标准治疗方案。此外，该方案在所有研究人群，包括EGFR/ALK突变、PD-L1阴性、Teff低表达以及肝转移患者均显示出PFS显著获益。多种抗PD-L1/PD-1抑制剂联合化疗、联合靶向药物，以及双免疫联合方案正在研究中,免疫联合治疗小结：,内 容,免疫治疗的原理抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用二线治疗一线单药治疗一线联合治疗免疫治疗的安全性总结,PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗相关AE：发生率较低,Borghaei H. et al. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39.Brahmer J. et al. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.Herbst RS. et al. Lance