肝癌学术报告演示课件

2015年11月8日,肝癌治疗新途经,抗血管生成治疗,.,01,HCC诊治现状,02,HCC信号通路研究进展,03,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展,Contents目录,04,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,.,肝癌：全人类的严重威胁 全球常见，中国高发,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,年发病：74.8万年病死：69.6万,CA CANCER J CLIN 2011;61:6990,病死/发病比例接近0.9。,全球每年新发HCC，中国占到55%；全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生在中国；中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。,.,不同区域的肝癌危险因素各不相同,病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素）HCV 感染（日本、东亚地区）黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）吸烟（高收入国家）酗酒（北美、欧洲等高收入国家）自身疾病糖尿病肥胖遗传因素自身免疫肝炎等,C. Bosetti et al. / Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 28 (2014) 753e770,.,*历史最好报道,HCC的自然病程及预后,HCC的自然病程(未治疗者、历史数据),1. Bruix J, et al.Hepatology.2011 Mar;53(3):1020-2. 2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:2333. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37,.,HCC：复杂的发病机理,慢性肝损害,肝硬变,肝细胞再生,HCC,遗传学改变,正常肝,慢性HCV 肝病,肝硬化,HCC,Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954,HCC多因子发病机理包括：肝细胞死亡和再生后的肝硬变 /纤维变性 感染性损害 （例如，肝炎病毒） 毒素损害 （例如，酒精、黄曲霉毒素）胚系基因的突变/缺失/扩增 促有丝分裂的致癌基因 肿瘤抑制基因,.,HCC分子发病机制涉及多条信号通路,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,HCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤生长及进展,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:5770,.,HCC的多种治疗手段,治疗手段多样目前在用的治疗手段:手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等,外科手术切除的局限性,介入治疗的现状：局限性,仅适用于不能切除的非转移性HCC患者大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗不适宜肝功能失代偿者可伴严重并发症TACE后复发及转移率较高栓塞不全、侧支循环建立TACE后VEGF上调、新生血管增生,1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：5635682. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568,抗血管生成药物可能减少介入后的复发和转移率,索拉非尼的临床应用存在一定局限性,奥沙利铂为主的系统化疗成为中国晚期肝癌新选择,FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的原发性肝癌诊疗规范（2011年版）推荐用于治疗晚期HCC,01,HCC诊治现状,02,HCC信号通路研究进展,03,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展,Contents目录,04,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,.,HCC相关信号通路,沈艺南，等。肝细胞癌相关分子靶向治疗研究进展。临床肝胆病杂志，2015；31（1）：130-3,HCC与血管发生,在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子 (VEGF)血小板衍生生长因子(PDGF)胎盘生长因子转化生长因子与基本的成纤维细胞生长因子(FGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子血管生成素白介素(IL)-4, IL-8,Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,01,HCC诊治现状,02,HCC信号通路研究进展,03,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展,Contents目录,04,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,.,VEGFR2在血管生成中起首要作用,Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.,VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,肝癌靶向药物的研究进展,数据来源 http:/www. .,奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究,索拉非尼联合TACE的探索：START研究,Int.J.Cancer:132,2448-2458(2013),终点指标 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次数有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,TACE*阿霉素30-60 mg,索拉非尼400 mg BID,N = 300,TACE阿霉素30-60 mg,试验设计,入组标准肝癌患者无法切除HCCECOG PS 0,1Child-Pugh score 7多结节或单个结节3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,单臂、探索性研究,START中国患者亚组结果,START研究中国患者亚组统计报告,中位TTP：12.3个月,中位OS：25.1个月,01,HCC诊治现状,02,HCC信号通路研究进展,03,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展,Contents目录,04,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,.,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制,阿帕替尼临床前研究结论,阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制）通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高；有效剂量下动物耐受性良好。,阿帕替尼期临床研究结果,显示阿帕替尼对肝，胃，肺，结直肠，食管等多种实体瘤均带来治疗获益（第二周期评价）,阿帕替尼晚期肝癌期临床研究,单臂、随机、开放、多中心期临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性,主要研究终点mTTP (全分析集),疾病进展时间（月）,非头对头研究,Oriental Study,Apatinib Phase II,索拉非尼：mttp=2.8月,阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月,主要研究终点mTTP (符合方案集),p=0.1470,参考：ORIENTAL研究（东方人群）mTTP-索拉非尼 vs. 安慰剂=2.8 月 vs. 1.4月,850mg与750mg组无统计学差异,次要研究终点OS (全分析集),存活率,总生存期（月）,p=0.7671,Apatinib Phase II,Oriental Study,阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月,索拉非尼：mOS=6.5月,次要研究终点OS (符合方案集),总生存期（月）,p=0.9279,参考：ORIENTAL研究（东方人群）mOS-索拉非尼 vs. 安慰剂=6.5月 vs. 4.2月,存活率,850mg与750mg组无统计学差异,次要研究终点ORR*、DCR*,。,次要研究终点AFP、QoL,阿帕替尼治疗可使AFP水平降低（p0.05）， 两组降低水平无统计学意义（p0.05）；两组患者在第2周期末的生活质量评分无统计学 差异（p0.05）。,阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可,入选2014 ASCO 壁报 highlights session,III期临床研究正在开展中,肝癌III期临床研究进行中,随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要入选标准 年龄18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）；BCLC分期： B-C期ECOG 评分0 -1,(N=360),随 机,阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.,安慰剂 P.O., Q.D.,随访至死亡,(N=240),(N=120),主要疗效指标：总生存期（OS）次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS），3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等,阿帕替尼联合TACE治疗晚期肝癌,Internal Data,治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性,TACE治疗后4-7天给予艾坦治疗500mg qd连