第二十一章抗心绞痛与抗动脉硬化药

第21章 抗心绞痛 与抗动脉粥样硬化药,1,第一节 抗心绞痛药,发作时典型表现：胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放射至左肩、左上肢及肢端；一般持续分钟疼痛原因：心肌缺血缺氧，无氧代谢产物（乳酸、丙酮酸、K+等）增多，刺激经神经末梢经交感神经传入中枢后引起疼痛,2,劳累性心绞痛,自发性心绞痛,混合性心绞痛,稳定型心绞痛初发型心绞痛恶化型心绞痛,卧位型心绞痛变异型心绞痛中间综合征梗死后心绞痛,3,心绞痛发病原因,心肌对氧的需求增加,冠状动脉供血不足,供不应求,治疗原则：增加供氧 降低耗氧,4,影响冠状动脉供血、供氧的因素,1.动、静脉的氧分压差2.冠状动脉的血流量冠状动脉灌注压：主动脉血压 ，冠脉血流量冠脉阻力：心肌的一些代谢产物(H+、CO2、乳酸、腺苷等）可使冠脉扩张，血流量心舒张期侧枝循环,5,影响心肌耗氧的因素,1.主要因素：1）心室壁肌张力2）心率3）心肌收缩强度和速度4）每分钟射血时间（每搏射血时间心率）2.次要因素心肌的基本代谢,影响最大，与心室容积和室内腔压力成正比,射血时室壁肌张力最高时间越久，耗氧越多,6,一、硝酸酯类及亚硝酸酯类,三酰甘油（硝酸甘油）药动学口服首关效应强，生物利用度不足10%通常舌下给药，可避免首关效应，生物利用度80%，含服后12min起效，作用维持20 30min也可经皮肤吸收,7,药理作用及作用机制,1.松弛平滑肌，尤其对血管平滑肌作用明显,舒张静脉，以舒张毛细血管后静脉(容量血管)作用最显著,舒张动脉，对较远小动脉(阻力血管)和较大冠状动脉也有明显舒张作用,回心血液减少,前负荷降低,心室舒张末压力和心室壁肌张力降低,外周阻力降低,后负荷降低,心肌耗氧量降低,硝酸甘油,8,药理作用及作用机制,2.改变心肌血流分布，增加缺血区血流灌注降低心室壁肌张力和心室内压，使心内膜层血管阻力降低，有利于血液自外膜层流向内膜缺血层，增加缺血区血流量,硝酸甘油,9,药理作用及作用机制,2.改变心肌血流分布，增加缺血区血流灌注当冠脉粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区阻力血管因缺氧，代谢物聚积而处于高度舒张状态硝酸甘油舒张较大的心外膜输送血管及侧枝血管，对阻力血管舒张作用弱非缺血区血管阻力大于缺血区，而且输送血管和侧枝血管舒张，迫使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区，增加缺血区血供,硝酸甘油,10,11,临床应用,心绞痛 对各型均有效，可预防、缓解心绞痛的发作急性心肌梗塞 可减少心肌耗氧量，缩小梗死面积充血性心力衰竭,硝酸甘油,12,不良反应,继发于血管舒张作用，如面颈部潮红、搏动性头痛、体位性低血压、眼内压升高剂量过大，反射性兴奋交感神经，心率加快，心收缩性增加，反而加重心绞痛大剂量可引起高铁血红蛋白血症连续用药23周可出现耐受性，不同硝酸酯类之间有交叉耐受性；停药1 2周后耐受性可消失,硝酸甘油,13,硝酸异山梨酯和硝酸戊四醇酯,作用与硝酸甘油相似但较弱可舌下含服，也可口服给药，作用持续时间较久，为长效硝酸酯类可用于预防心绞痛发作,14,单硝酸异山梨酯(长效心痛治20),作用与硝酸异山梨酯相同无肝脏首关效应，口服吸收迅速完全，生物利用度几乎100%适用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛发作，也适用于心肌梗死后的治疗和肺循环高血压的治疗,15,二、受体阻断药,普萘洛尔药理作用1.降低心肌的耗氧量使心肌收缩性减弱，心率减慢，减少心肌耗氧量射血时间延长，心室容积增大，增加心肌耗氧量综合结果是使心肌耗氧量减少,16,药理作用,2.改善心肌缺血区的供血心率减慢，舒张期相对延长，有利于血液从心外膜区流入易缺血的心内膜区非缺血区血管由于受体被阻断，受体作用占优势，阻力升高，而缺血区血管因缺氧呈代偿性扩张状态，也有利于血液流向缺血区，改善缺血区血液供应,普萘洛尔,17,药理作用,3.改善心肌代谢心肌缺血时，AE分泌增多，使游离脂肪酸增多，游离脂肪酸代谢时需消耗大量的氧，加重心肌缺血缺氧的程度；受体阻断药可抑制游离脂肪酸的生成4.促进氧合血红蛋白的解离，增加组织供氧5.可抑制ADP及AE诱导的血小板聚集，改善心肌血液循环,普萘洛尔,18,临床应用,用于对硝酸酯类治疗疗效差的稳定性心绞痛，可减少发作次数，对并发高血压或心率失常的患者尤其适用用于心肌梗死的治疗，能缩小梗死范围不宜用于冠脉痉挛诱发的变异性心绞痛（阻断受体后，受体作用占优势，引起冠脉收缩）,普萘洛尔,19,不良反应及注意事项,用药缓加慢减，以免加重心绞痛发作甚至诱发心梗支气管哮喘者、高度房室传导阻滞、阻塞性肺部疾病、潜在性心衰、外周血管痉挛性疾病等禁用,普萘洛尔,20,普萘洛尔与硝酸甘油合用治疗心绞痛有协同作用，并可互补不足,作用 硝酸酯类 受体阻断药 合用,动脉压心率心肌收缩力射血时间舒张期灌流时间左室舒张末压心脏容积,（反射性）,（反射性）,抑制或不变,缩短,延长,如血压下降过多，会减少冠脉血流量，合用应减量,不变,延长,不变或降低,不变或缩小,延长,缩短,21,三、钙拮抗药,硝苯地平,维拉帕米,地尔硫卓,普尼拉明抗心绞痛作用1.降低心肌耗氧量扩展血管，减轻心脏负荷 硝苯地平扩张血管作用较强，应用后可出现反射性心率加快，使心肌耗氧量增加；维拉帕米、地尔硫卓等作用较弱,22,抗心绞痛作用,1.降低心肌耗氧量抑制心肌收缩力，减慢心率 对心脏的抑制作用以维拉帕米最强，地尔硫卓次之，硝苯地平较弱拮抗交感神经活性 肾上腺素能神经末梢释放递质的过程中需要Ca2+的参与，钙通道阻滞药抑制Ca2+进入神经末梢，从而抑制递质的释放，拮抗交感神经活性增高所引起的心肌耗氧量增加；其中维拉帕米的作用较强,钙拮抗药,23,抗心绞痛作用,2.增加心肌的血液供应扩张冠脉 除直接松弛血管平滑肌外，还可刺激内皮细胞合成释放NO，解除冠脉痉挛，降低冠脉阻力，增加供血；冠状动脉和脑动脉对钙通道阻滞药最敏感促进侧枝循环开放抑制血小板聚集，有利于保持冠脉血流通畅,钙拮抗药,24,抗心绞痛作用,3.保护缺血的心肌细胞心肌缺血或再灌注时细胞内钙超载，可造成心肌细胞尤其是线粒体功能严重受损；钙通道阻滞药可由于阻滞钙离子内流而减轻钙超载，保护心肌细胞减少阻滞ATP的分解，抑制黄嘌呤氧化酶的激活和继发性的氧自由基的产生，进而对缺血心肌产生保护作用,钙拮抗药,25,临床应用,硝苯地平以扩血管作用为主，可解除冠脉痉挛，对变异性心绞痛最有效；对稳定性心绞痛也有效；对急性心肌梗死，能缩小梗死范围；与受体阻断药合用有协同作用维拉帕米对变异性心绞痛和稳定性心绞痛都有较好疗效地尔硫卓对变异性、不稳定性、稳定性心绞痛都可用普尼拉明可用于各型心绞痛派克昔林适用于伴有心衰或支气管哮喘的心绞痛,钙拮抗药,26,第二节 抗动脉粥样硬化药,动脉粥样硬化：病变主要发生在主动脉、冠状动脉和脑动脉，肾动脉和肠系膜动脉也有发生病变部位有脂质积聚，并进入细胞内或内膜下细胞间隙，导致平滑肌细胞和结缔组织增生、出血、血栓形成和钙质沉着；引起血管壁硬化，管腔狭窄和血栓形成，从而导致冠心病、脑血管病和周围血管病在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称动脉粥样硬化,主要来自血浆，故认为病情发生与脂质代谢紊乱和高脂血症有关,27,引起动脉粥样硬化的危险因素,传统的危险因素 非传统的危险因素,胆固醇水平升高VLDL和LDL水平升高HDL水平降低高血压、糖尿病、吸烟、肥胖内分泌平衡失调,高同型半胱氨酸血症雌激素减少氧化与抗氧化物之间平衡失调凝血系统亢进遗传基因多态性变化,28,脂肪代谢和动脉粥样硬化,血脂（胆固醇、甘油三酯、磷脂）,+,载脂蛋白,脂蛋白,血液循环,肝细胞合成或从血液中摄取,VLDL和LDL增多，易引起动脉硬化；HDL增多，不利于动脉硬化发生,29,一、影响胆固醇吸收药,考来烯胺（降胆树脂号）强碱性氯离子型阴离子交换树脂考来烯胺口服后不被消化道吸收，在肠道内以Cl- 与胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物，阻断胆汁酸的重吸收，促进内源性胆固醇的代谢胆汁酸减少，外源性胆固醇吸收也减少,30,31,主要用于治疗a型高脂蛋白血症，尤其适用于LDL升高的杂合子家族性高胆固醇血症能降低冠脉动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性，长期用药可使心肌梗死的死亡率降低24%，非致命性心肌梗死下降19%偶尔引起腹泻、皮疹及碱性磷酸酶、转氨酶活性升高；大剂量可引起脂肪痢。长期应用可影响脂溶性维生素、叶酸和其他一些药物的吸收,考来烯胺,32,二 影响胆固醇和甘油三酯代谢药,氯贝丁酯（安妥明）激活脂蛋白酯酶，使血中VLDL和甘油三酯分解为脂肪酸和甘油，脂肪酸和甘油又被脂肪组织摄取并合成甘油三酯贮存轻度抑制胆固醇在肝脏的合成能显著降低病人血中的VLDL和甘油三酯水平，VLDL降至最低时，可伴有LDL的升高主要用于治疗、型高脂血症,33,三、HMG-CoA还原酶抑制剂,洛伐他汀lovastatin非活性前体药物，在肝脏水解为-羟酸， -羟酸对HMG-CoA有抑制作用降低胆固醇和LDL，VLDL水平也适度降低，HDL水平适度升高，在高胆固醇血症的病人产生剂量相关的降脂作用用于饮食疗法效果不佳的原发性和继发性高胆固醇血症,34,四、其它类,1.不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸与胆固醇结合成的酯容易转运、代谢和排泄，所以用植物油和鱼油中含有的大量不饱和脂肪酸替代食物中的饱和脂肪酸，可降低血浆胆固醇水平海生动物的油脂中