甲状腺肿甲亢及常用药物选择

甲状腺肿、甲状腺功能亢进治疗的常用药物,1,湖南省人民医院乳甲科 范培芝 教授,1.对代谢的影响（产热、物质代谢）2.生长发育的作用3.神经系统的作用4.其他（心肌、肝、脂肪、骨、胃肠道、血液等）,甲状腺激素（thyroid hormone,TH）,甲状腺激素的作用,2,甲状腺毒症,甲状腺毒症(thyrotoxicosis)：指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。,3,甲状腺肿定义,甲状腺组织有强大的浓集碘的能力，人的甲状腺每天需要60-80ug的碘以产生具有生理活性甲状腺激素。在体内，甲状腺所分泌的甲状腺激素和垂体所分泌的促甲状腺激素（TSH）间存在着相互依赖、相互制约的反馈关系，缺碘时，甲状腺细胞不能合成足够的甲状腺激素，血中甲状腺激素浓度下降，甲状腺激素对垂体分泌（TSH）的抑制作用减弱，垂体TSH的分泌增加，血中TSH水平升高，引起甲状腺肥大增生。11./link?url=pHFFYPvJcpHdotRX-ghpzTGSmxEJktTx-X65xkvE_-SqbmD9cpv-rHvE2i4IFtXl2. /faq/3408,4,流行病学,甲状腺肿发病率约占人群的 5%，女性发病率是男性的 3-5 倍，多发生于青春期、妊娠期、哺乳期和绝经期。,5,发病原因,本病的发病原因主要有：(1)流行区水土中碘缺乏或过多。(2)碘需要量增加（生长发育、哺乳、寒冷、感染、中毒、情绪等因素）。(3)致甲状腺肿物（木薯、萝卜、卷心菜、硫脲嘧啶、硫氰酸盐、对氨基水杨酸钠、保泰松、过氯酸钾、钴、锂盐）。(4)饮用深井水（含硫碳氢化物、钙、氟过多）,水源被细菌污染。(5)家族性先天性甲状腺激素合成酶缺陷。(6)人工放射性核素（核裂变产物）碘131在空气含量中超标,6,分型分类,地方性甲状腺肿是碘缺乏病 (iodine deficiency disorders ， IDD) 的主要表现之一。地方性甲状腺肿的主要原因是碘缺乏，所以又称为碘缺乏性甲状腺肿，多见于山区和远离海洋的地区。碘是甲状腺合成甲状腺激素的重要原料之一，碘缺乏时合成甲状腺激素不足，反馈引起垂体分泌过量的 TSH ，刺激甲状腺增生肥大。甲状腺在长期 TSH 刺激下出现增生或萎缩的区域、出血、纤维化和钙化，也可出现自主性功能增高。长期的非毒性甲状腺肿可以发展为毒性甲状腺肿。散发性甲状腺肿散发性甲状腺肿原因复杂。外源性因素包括食物中的致甲状腺肿物质、致甲状跟肿药物和碘过量等。一种新的观点是应用甲状腺生长免疫球蛋白 (thyroid growth immunoglobulins ， TGI) 解释本病：TGI 仅能刺激甲状腺细胞生长，不能刺激甲状腺细胞的腺苷酸环化酶的活性，所以仅有甲状腺肿而无甲状腺机能亢进。内源性因素还包括儿童先天性甲状腺激素合成障碍，这些障碍包括甲状腺内的碘转运障碍、过氧化物酶活性缺乏、碘化酪氨酸偶联障碍、异常甲状腺球蛋白形成、甲状腺球蛋白水解障碍、脱碘酶缺乏等，上述的障碍导致甲状腺肿，部分患者发生甲状腺功能减退 ( 呆小病)。先天性甲状腺功能减退伴神经性耳聋称为 Pendred 综合征。,7,分型分类,甲状腺肿分为三度，正常甲状腺是看不到也摸不到的。I 度: 看不到但能摸到；II 度：能看到但是没有超过胸锁乳突肌；III 度: 肿大超过胸锁乳突肌。,8,临床表现,甲状腺肿,不等,不痛,有音,9,鉴别诊断,甲状腺肿大也是很多其他甲状腺疾病的重要表现，要加以鉴别，排除是由 Graves 病、甲状腺炎、甲状腺肿瘤等原因导致的甲状腺肿大。2Plummer病多继发于结节性甲状腺肿，或甲状腺瘤(高功能腺瘤或毒性甲状腺瘤)，约占甲亢的10%30%。目前病因不明，可能甲状腺结节或腺瘤长期存在，发生自主性分泌功能紊乱。有时甲亢起病较为突然，由于碘的摄入增加，引发自主性甲状腺激素分泌增加，产生甲亢的典型症状。2. /faq/3408,10,实验室检查,1甲状腺激素测定甲状腺功能检查，如T3、T4、FT3、FT4、TSH、PBI及血清甲状腺球蛋白等2. 甲状腺B超 临床上检查甲状腺B超可以明确甲状腺结节为实质性或囊肿性，诊断率达95%。伴有囊肿的甲状腺结节多为良性结节，可用抽吸治愈或缩小结节。3放射性核素显像检查 常用的甲状腺扫描有核素131和99mTc即131碘扫描99锝扫描。甲状腺结节对碘的摄取能力不同，图像不同而分类。4甲状腺穿刺组织病理检查 应用细针针吸活检术检查，对甲状腺结节的诊断有一定价值，比较安全。穿刺结果有助于手术治疗指征，其细胞学准确度达50%97%。,11,1.甲状腺激素测定：一般的实验室检查对确定结节性甲状腺肿并无多大帮助，因为甲状腺激素水平通常是正常的，所以不能作为标志。但都应进行甲状腺功能检查，如T3、T4、FT3、FT4、TSH、PBI及血清甲状腺球蛋白等。某些恶性甲状腺结节患者其甲状腺功能可有改变，晚期多有甲状腺功能低下。某些良性病变的甲状腺球蛋白水平可以升高，如Graves病、非毒性甲状腺肿、桥本病或亚急性甲状腺炎等。对于甲状腺结节来说，测定甲状腺球蛋白也无多大评价。但是如果是自主性功能性的毒性腺瘤，其甲状腺功能水平可以升高，出现甲亢症状。TRH兴奋试验，其TSH水平对TRH无反应。,12,2甲状腺B超： 临床上检查甲状腺B超可以明确甲状腺结节为实质性或囊肿性，诊断率达95%。伴有囊肿的甲状腺结节多为良性结节，可用抽吸治愈或缩小结节。实质性结节者还应进行甲状腺扫描或穿刺病理检查等。具有高分辨力的超声图像检查可以分析结节至1mm病灶，临床上认为单结节者，常可发现为多结节，接近于尸检所见，大多数囊肿病变并非真正囊性，而是具有实性组织的病变，并能显示混合性回声波群。,13,3放射性核素显像检查 ：常用的甲状腺扫描有核素131和99mTc即131碘扫描99锝扫描。甲状腺结节对碘的摄取能力不同，图像不同而分类，99mTc可象碘一样被甲状腺所摄取，但不能转化。恶性结节不能摄取碘，恶变区将出现放射稀疏区，根据其摄碘能力，可分为无功能的冷结节，正常功能的温结节和高功能的热结节。放射性核素或99mTc扫描的缺点是不能完全区分良性或恶性结节，而仅是一初步判断分析。有报告22例应用放射性核素扫描患者，不论其甲状腺功能如何，全部进行手术治疗，结果有冷结节占84%，温结节10.5%，热结节5.5%，其中16%的冷结节，9%的温结节及4%的热结节为恶性结节，因此，冷结节的恶性度最大，但其中多数仍为良性结节病变，热结节的恶性度虽小，但其中也有恶性结节病变。近年来，还开展了应用75硒-硒蛋氨酸作为示踪剂的甲状腺正相扫描法，与正常甲状腺组织比较，其恶性结节病变区内有更多的细胞分裂，更高的细胞密度，病灶处出现正相图象。经131或99mTc扫描为冷结节者，又经75硒-硒蛋氨酸扫描呈正相显影，其恶性结节病变可能性多为50%以上。应用Americium-241荧光扫描技术，可通过间接测量碘容量来鉴别良性结节与恶性结节，它比131和99mTc扫描更为敏感有效，但也出现假阳性。此外，目前还有用核磁共振，干板X线照相术，电子放射照片及温度记录器等检查法，均有待进一步应用。,14,4甲状腺穿刺组织病理检查： 应用细针针吸活检术检查，对甲状腺结节的诊断有一定价值，比较安全。穿刺结果有助于手术治疗指征，其细胞学准确度达50%97%。但也可取样有误，特别是有囊性变患者及结节较小者，如小于1cm的病变，穿刺准确度可有困难。细针活检不能确定，还可用粗针再穿刺活检，其结果可能更加准确。但穿刺针进入恶性结节癌肿以后，可将癌细胞扩散为其害处，应特别注意。为了术前明确结节性质，也可采用开放性甲状腺组织活检，以利全面分析。,15,治疗,一般单纯性结节性甲状腺肿，无论是单结节及多发性结节，如果是温结节或冷结节都可试用甲状腺制剂治疗。给甲状腺粉(片)4080mg，每天分为12次口服。或用左甲状腺素钠(L-T4) 片，每次5075g，每天12次即可。治疗后肿大结节缩小者可继续使用至完全消失，治疗后结节不消失者，应采用切除甲状腺结节治疗，治疗期间应观察甲状腺功能变化。对热结节有功能自主性者也应采取手术治疗为主，术后也要观察甲状腺功能变化。临床上有切除甲状腺腺瘤10余年者，仍然复发，可再次手术治疗。,16,治疗,如果能够明确甲状腺肿的病因，对因治疗是最好的办法，比如：碘缺乏导致的甲状腺肿补碘，锂盐导致的甲状腺肿停用锂盐等。其他原因导致的甲状腺肿的治疗办法还包括甲状腺激素抑制治疗，手术治疗，还有放射碘治疗。,17,左甲状腺素钠,药理作用：为人工合成的四碘甲状腺原氨酸钠盐，主要作用为：维持正常生长发育，甲状腺功能不足可引起呆小病（克汀病），患者身体矮小，肢体短粗、发育缓慢、智力低下。成人甲状腺功能不全时，则引起黏液性水肿。促进代谢和增加产热。提高交感肾上腺系统的感受性。 口服吸收约50%，起效缓慢、平稳，t1/2约为67天，体内贮量大，近似于生理激素。适应症：适用于甲状腺激素缺乏的替代治疗。不良反应：长期过量可引起甲状腺功能亢进症的临床表现，如心悸、手震颤、多汗、体重减轻、神经兴奋性升高和失眠。在老年和心脏病患者可发生心绞痛和心肌梗死，可用受体拮抗药对抗，并立即停用本品。心功能不全者慎用。,18,预后,有人主张不论结节性质如何，年龄与性别如何，甲状腺结节均有恶性结节的可能，发病率为5%20%，所以主张应以手术治疗为主，尤其是冷结节患者应尽早手术，避免他处转移。,19,甲状腺功能亢进定义及流行病学,甲状腺功能亢进（甲亢）是一种常见病、多发病，患病率约为 1.2%。一般是由于 Graves 病（GD）、毒性结节性甲状腺肿（toxic multinodular goiter，TMNG）和毒性腺瘤（toxic adenoma，TA）所致，少数也可为碘甲亢（Job Basedow 病）、甲状腺炎性甲亢和甲亢伴癌。其中 GD 约占甲亢的 80%，高功能腺瘤多为单发，约占甲亢的 9%。,20,甲状腺激素合成、分泌、调节及药物干预,21,发病原因,甲亢病因包括弥漫性毒性甲状腺肿（也称Graves病），炎性甲亢（亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎和桥本甲亢）、药物致甲亢（左甲状腺素钠和碘致甲亢）、hCG相关性甲亢（妊娠呕吐性暂时性甲亢）、和垂体TSH瘤甲亢。临床上80%以上甲亢是Graves病引起的，Graves病是甲状腺自身免疫病，患者的淋巴细胞产生了刺激甲状腺的免疫球蛋白-TSI，临床上我们测定的TSI为促甲状腺素受体抗体：TRAb。Graves病的病因目前并不清楚，可能和发热、睡眠不足、精神压力大等因素有关，但临床上绝大多数患者并不能找到发病的病因。Graves病常常合并其他自身免疫病，如白癜风、脱发、1型糖尿病等。,22,Graves病的定义,1.弥漫性毒性甲状腺肿（diffuse toxic goiter)又称Graves病（Graver disease，GD)2.是一种以甲状腺为靶点的伴甲状腺激素分泌增多的器官特异性自身免疫病3.患病率1%，女性男性为461,23,病因发病机制未明,遗传学依据,免疫学依据,环境因素,明显家族史,应激、感染、性激素等因素,伴其他自身免疫性疾病,血清中存在多种抗体,Graves病的病因及发病机制,24,临床表现,高代谢综合症,精神神经系统,心血管系统,消化系统,肌肉骨骼系统,生殖、血液,热,怒,悸,饿,瘫,少,25,甲状腺毒症,临床表现,弥漫性甲状腺肿、Graves眼病、Stellwor征、Von Graefe征、上眼睑挛缩、Joffroy征、Mobius征特殊临床表现甲状腺危象、甲亢性心脏病、胫前黏液性水肿、亚临床甲亢、T3型、T4型甲亢、妊娠期甲亢、淡漠型甲亢,26,Graves病-病理,高倍镜下，Graves病时甲状腺增生上皮呈高柱状，内摺排列融进胶质。,1. 甲状腺：甲状腺弥漫性肿大2. Graves眼病：淋巴细胞浸润，纤维组织增生3. 胫前黏液性水肿：纤维组织增生,27,鉴别诊断,临床上还有一些炎性甲亢（或称破坏性甲亢），是由于甲状腺炎性反应导致甲状腺滤泡细胞膜通透性发生改变，滤胞细胞中大量甲状腺激素释放入血，引起血液中甲状腺激素明显升高和TSH下降，临床表现和生化检查酷似甲亢。炎性甲亢包括亚急性甲状腺炎甲亢期、无痛性甲状腺炎的甲亢期、产后甲状腺炎的甲亢期和碘致甲亢2型。鉴别Graves病和炎性甲亢十分重要，因为前者需要积极治疗，后者不需治疗。两者最大的区别是甲状腺摄131I率检查，前者甲状腺摄131I率是升高或正常的，后者是被抑制的；此外前者的TRAb是阳性，后者是阴性的；前者合并甲状腺相关性眼病，后者不合并甲状腺相关性眼病。,28,实验室检查,甲状腺分泌的T3、T4、FT3、FT4明显升高，由于甲状腺和垂体轴的反馈作用，TSH常常降低。如果一个患者的T3、T4、FT3、FT4升高，同时伴TSH下降，那只有一种可能，即甲状腺功能亢进。由于甲亢多数是Graves病，是甲状腺自身免疫病，所以常常伴随甲状腺自身抗体升高，甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体升高，Graves病患者是由于滤胞细胞产生了一种刺激甲状腺功能的免疫球蛋白-TSI，所以临床检验促甲状腺素（TSH）受体抗体-TRAb阳性。有些甲亢患者可以只表现T3和FT3升高，T4和FT4正常，但TSH下降，我们称其为“T3甲亢”。“T3甲亢”多见于老年甲亢患者或毒性功能自主热结节患者。,29,治疗,甲亢治疗有三种方法，抗甲状腺药物治疗，放射碘治疗和手术治疗。抗甲状腺药物治疗适应范围广，无论大人小孩，男性还是女性，轻症或者重症甲亢，首次发病还是甲亢复发，孕妇或哺乳女性甲亢都可以用药物治疗。抗甲状腺药物有两种咪唑类和硫氧嘧啶类，代表药物分别为甲巯咪唑（又称“他巴唑”）和丙基硫氧嘧啶（又称“丙嘧”）。药物治疗适合甲亢孕妇、儿童、甲状腺轻度肿大的患者，治疗一般需要12年，治疗中需要根据甲状腺功能情况增减药物剂量。药物治疗有一些副作用，包括粒细胞减少、药物过敏、肝功能受损、关节疼痛和血管炎，药物治疗初期需要严密监测药物的副作用，尤其是粒细胞缺乏，需要告诫患者一旦出现发热和/或咽痛，需要立即检查粒细胞以便明确是否出现粒细胞缺乏，一旦出现。立即停药急诊。药物治疗另一个缺点是停药后复发率高，大约在50%左右。,30,治疗,抗甲状腺药物综述：抗甲状腺药物抑制甲状腺激素的合成，其作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，从而阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及酪氨酸的偶联，阻碍甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)的合成。另外，丙硫氧嘧啶在外周组织中抑制T4转变为T3。硫脲类抗甲状腺药除阻碍甲状腺激素合成外，还有轻度的免疫抑制作用。可抑制B淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平，使抑制性T细胞功能恢复正常。这些作用可能是促使Graves病中免疫紊乱得到缓解的原因。手术治疗适合那些甲状腺肿大显著，或高度怀疑甲状腺恶性肿瘤的，或甲状腺肿大有压迫气管引起呼吸困难者。手术前需要用药物将甲状腺功能控制在正常范围，术前还需要口服复方碘溶液做术前准备。,31,药物治疗,抗甲状腺药物治疗（antithyroid drugs，ATD）药理：通过抑制过氧化物酶抑制甲状腺素合成 用途：主要治疗或/辅助治疗疗程：12年,MM,PTU,32,药物治疗,适应证：病情轻、甲状腺轻中度肿大年龄在20岁以下孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等病而不宜手术者术前准备，或手术后复发不宜用131-I治疗作为放射性131-I治疗前后的辅助治疗,33,放射性131I治疗,原理适应证 (1)中度甲亢、年龄在25岁以上的患者 (2)对抗甲状腺药有过敏等反应而不能继续使用 或长期治疗无效，或治疗后复发者 (3)不宜手术，或术后复发或不愿手术者,34,放射性131I治疗,禁忌证 （1）妊娠、哺乳期妇女(131-I可进入胎盘和乳汁)（2）年龄在25岁以下者（3）有严重心、肝、肾等功能衰竭或活动性肺结核者（4）白细胞在3109/L以下或中性粒细胞低于1.5109L者（5）重症浸润性突眼症（6）甲状腺危象,35,Graves病-手术治疗,适应证 （1）中、重度甲亢，长期服药无效 停药后复发，或不愿长期服药者 （2）甲状腺巨大，有压迫症状者 （3）胸骨后甲状腺肿伴甲亢者 结节性甲状腺肿伴甲亢者,36,Graves病-手术治疗,禁忌证 （1）较重或发展较快的浸润性突眼（2）有较重心、肝、肾、肺等合并症 全身状况差而不能耐受手术者（3）妊娠早期(前3月)及晚期(第6月以后),37,比较三种治疗方法,38,甲状腺危象的治疗,防治感染和充分的术前准备是防治危象发生的关键。 (1)抑制TH合成:首选PTU,首剂600mg,后200mg,tid (2)抑制TH释放:服PTU后12h再加用复方碘溶液， 首剂3060滴，后510滴，q68h 或碘化钠静脉点滴,3-7天 碘过敏者用碳酸锂