药物对内分泌系统的毒性

药物对内分泌系统的毒性作用,1,内分泌系统的功能特点及药物毒性作用机制,2,一、内分泌系统功能特点,激素是内分泌腺或内分泌细胞分泌的高效能生物活性物质，通过远距分泌和短距分泌等方式传递信息。远距分泌主要通过血液循环向远隔组织输送信息。短距分泌主要以神经分泌、旁分泌、自分泌和腔分泌等通讯方式传递信息。激素是内分泌系统发挥调节作用的基础。具有维持机体稳态、调节组织细胞新陈代谢、调节生长发育与生殖过程等生理功能。,3,二、内分泌系统功能调节,（一）激素节律性分泌 某些激素分泌受机体生物钟的控制，短节律性表现脉冲式释放，长节律性表现为月或季等周期性波动。（二）体液调节（三）神经调节 内分泌系统与神经系统通过下丘脑实现功能衔接。各种刺激因素可影响下丘脑上行或下行神经通路，调节神经内分泌细胞的活动。,4,体液调节,下丘脑-垂体-靶器官轴,5,三、药物对内分泌系统损伤的 作用机制,（一） 影响激素水平1药物通过影响下丘脑调节肽的释放，影响垂 体及靶器官的活动。2药物影响垂体功能。影响促进激素或抑制激 素分泌过程。3药物直接影响靶器官功能。影响激素的合 成、释放、代谢或转运过程。4药物诱导自身抗体的形成。（二）直接破坏组织细胞,6,药物对内分泌系统毒性的类型及常见药物,7,肾上腺皮质激素分泌的调节 “+”表示促进 “-” 反馈性抑制,一、药物对肾上腺的影响,8,常见影响肾上腺功能的药物,9,药物对肾上腺的毒性作用1.医源性肾上腺皮质功能不全,长期应用糖皮质激素类药物，减量过快或突然停药，如患者处于手术、感染等严重应激状况时，可导致肾上腺皮质功能不全或危象。患者出现乏力、恶心、呕吐、低血压等表现，严重者休克。,10,机制：,主要由于长期大剂量应用糖皮质激素，反馈性抑制垂体-肾上腺皮质轴，腺垂体分泌促肾上腺皮质激素减少，肾上腺皮质萎缩，糖皮质激素合成释放减少。如突然停药，萎缩的肾上腺不能及时释放糖皮质激素，导致肾上腺皮质功能不全或危象。,11,长期应用糖皮质激素后，患者表现向心性肥胖，皮肤薄，低血钾，高血压，糖尿病等。机制：糖皮质激素影响糖代谢，促进糖异生、减慢葡萄糖分解过程以及减少组织对葡萄糖的利用，可增加糖原含量和升高血糖。过量激素影响脂质代谢，干扰水盐代谢过程。长期应用糖皮质激素增加血浆胆固醇水平，激活四肢皮下脂酶，促进皮下脂肪分解，脂肪重新分布，表现向心性肥胖体征。糖皮质激素影响水盐代谢可增加肾小球滤过率、拮抗抗利尿激素以及保钠排钾的作用，患者出现低血钾体征。,药物对肾上腺的毒性作用2.医源性肾上腺皮质功能亢进,12,（1）束状带和网状带萎缩 米托坦（双氯苯二氯乙烷），皮质激素抑制药。口服可吸收，分布于全身。主要用于无法切除的皮质癌，切除复发癌或皮质癌术后的辅助治疗。机制：米托坦对肾上腺皮质束状带和网状带的正常细胞或瘤细胞都有损伤作用，导致细胞萎缩或坏死。一般不损伤球状带，不影响醛固酮的分泌。,药物对肾上腺的毒性作用3.损伤性萎缩,13,（2） 球状带萎缩 螺内酯（安体舒通），低效能利尿药。主要用于与醛固酮升高有关的顽固性水肿或充血性心力衰竭。机制：竞争性拮抗醛固酮作用，干扰细胞内醛固酮活性代谢物的形成，发挥排钠保钾的作用。卡托普利，血管紧张素转化酶抑制药。主要用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死以及糖尿病肾病等疾病治疗。机制：本类药物抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素转化血管紧张素，减少血管紧张素与AT1受体结合，减少醛固酮释放，引起球状带萎缩。,药物对肾上腺的毒性作用3.损伤性萎缩,14,氨鲁米特（氨基苯哌啶酮），皮质激素抑制药。主要用于降低糖皮质激素水平。机制：抑制胆固醇转化为20-羟胆固醇，影响胆固醇的合成，抑制氢化可的松和醛固酮的合成。降低由于肾上腺肿瘤和ACTH过度分泌引起的氢化可的松增多。,药物对肾上腺的毒性作用4.降低糖皮质激素水平,15,烟碱（尼古丁），激动交感神经节和肾上腺髓质的NN型胆碱受体，影响肾上腺髓质的功能。利血平，去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药。主要用于重症高血压治疗。机制：影响儿茶酚胺储存及释放，耗竭去甲肾上腺素能神经递质，代偿性增强肾上腺髓质的功能。,药物对肾上腺的毒性作用5.影响肾上腺髓质功能,16,二、药物对甲状腺的影响,甲状腺激素合成包括三个基本环节，滤泡上皮细胞摄取和聚集碘、酪氨酸碘化生成一碘酪氨酸（MIT）残基和二碘酪氨酸（DIT）残基、碘化酪氨酸缩合或耦联。在促甲状腺激素的作用下，滤泡上皮细胞释放T3，T4，MIT和DIT等。甲状腺激素可维持机体正常生长发育，调节能量和物质代谢，影响其他器官系统功能。一些药物可干扰激素合成和分泌环节，影响甲状腺功能。,17,TG:甲状腺球蛋白；T：酪氨酸；MIT：一碘酪氨酸；DIT：二碘酪氨酸；T：甲状腺素；T3：三碘甲腺原氨酸甲状腺激素合成、分泌、调节和抗甲状腺药作用环节,二 药物对甲状腺的影响,18,常见影响甲状腺功能的药物,19,（一）影响甲状腺摄取碘,甲状腺腺泡细胞可主动摄取血液中的碘。高氯酸根或硫代氰酸根等，可阻断甲状腺摄取碘，降低血中T4和T3水平。,20,（二）影响甲状腺合成、释放或干扰外周T4转变为T3,丙硫氧嘧啶，硫脲类抗甲状腺药。不良反应中个别患者甲状腺肿及甲状腺功能减退。机制：抑制甲状腺过氧化物酶，影响酪氨酸碘化及耦联，减少合成；抑制外周组织T4转变为T3；甲亢发病与免疫机制异常有关，硫脲类药物可降低甲状腺刺激性免疫球蛋白水平。长期用药后，降低甲状腺激素水平，反馈性增加TSH分泌，甲状腺代偿性增生、肥大，表现甲状腺肿。某些患者表现甲状腺功能减退。,21,碘及碘化物，如复方碘溶液。小剂量碘用于预防单纯性甲状腺肿。大剂量碘有抗甲状腺作用，主要用于甲亢手术前准备以及甲状腺危象的治疗。长期应用或剂量过大可诱发甲状腺功能紊乱，表现甲状腺肿或甲状腺功能减退。机制：抑制甲状腺激素的释放；拮抗TSH促激素释放作用；抑制谷胱甘肽还原酶，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦联，减少激素合成。,（二）影响甲状腺合成、释放或干扰外周T4转变为T3,22,（二）影响甲状腺合成、释放或干扰外周T4转变为T3,普萘洛尔，受体阻断药。主要用于不宜用药物、手术及放射性碘治疗的甲亢患者。机制：阻断受体改善交感神经兴奋症状。减少甲状腺激素分泌。碳酸锂，抗躁狂症药。主要用于治疗躁狂症。安全范围窄且不良反应多。可影响神经系统功能，降低甲状腺功能。机制：碳酸锂可抑制酪氨酸的碘化，碘化的酪氨酸耦联，也可抑制甲状腺激素释放，导致甲状腺功能减低。,23,（二）影响甲状腺合成、释放或干扰外周T4转变为T3,胺碘酮，广谱抗心律失常药，属类延长动作电位时程药物。可用于室上性心动过速、室性心动过速以及房颤等治疗。不良反应常见心血管反应，少数患者发生甲状腺功能亢进或功能减退。机制：胺碘酮化学结构含有大量碘，是苯并呋喃的碘化衍生物。可影响甲状腺激素的合成、释放、代谢等过程，也可直接损伤甲状腺滤泡上皮细胞。长期服用胺碘酮可引起甲状腺炎、甲减等。,24,常用损伤甲状腺功能药物的比较,25,（三）损伤甲状腺细胞的药物,放射性碘，临床常用131I，主要用于甲状腺摄碘功能检查以及甲亢治疗。如不宜手术、术后复发及药物无效或过敏的甲亢患者。131I被甲状腺摄取后产生大量射线，射程约2mm，多损伤增生细胞，很少影响周围组织。也可产生少量射线，在体外测得，可用于测定甲状腺摄碘功能。,26,（四）免疫机制影响甲状腺功能的药物,干扰素，免疫增强剂。本类药物具有抗肿瘤、抗病毒及免疫调节作用。可能诱导机体产生抗甲状腺的自身抗体，抑制甲状腺激素的生物合成，个别患者出现自身免疫性甲状腺炎等。,27,（五）促进甲状腺激素代谢,镇静催眠药苯二氮卓类、苯巴比妥等药物，可诱导肝药酶。长期用药，提高大鼠肝微粒体二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶活性，促进T4-葡萄糖醛酸生成，排出增加，降低甲状腺激素水平。,28,三、药物对胰腺的影响,胰腺是人体重要的消化腺，胰岛有多种细胞：B细胞占75%，分泌胰岛素；A细胞占20%，分泌胰高血糖素；D细胞占5%，分泌生长抑素；少量D1细胞分泌血管活性肠肽以及少量F细胞分泌胰多肽。胰岛素发挥调节物质代谢和能量平衡的作用。胰岛素影响糖代谢，促进糖原合成与储存，抑制糖异生等作用降低血糖水平。本章主要介绍药物对胰岛素分泌的影响。,29,常见影响胰腺功能的药物,30,（一）影响激素合成或释放,甲苯磺丁脲，磺酰脲类降血糖药。主要用于胰岛功能尚存的2型糖尿病并且单用饮食控制无效的患者。药物过量易出现持久性低血糖症。机制：本类药物可刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，增加胰岛素和靶组织结合能力等，降低血糖水平。二甲双胍，双胍类降血糖药。用于轻症糖尿病患者。机制：本类药物促进脂肪组织摄取葡萄糖，抑制胰高血糖素释放等。,31,（二）损伤胰腺细胞的药物,链脲佐菌素，是一种DNA烷基化试剂，主要用于制造糖尿病动物模型。机制：链脲佐菌素对一定种属动物的胰岛B细胞有选择性破坏作用；激活自身免疫系统，加重细胞损害；通过自由基和一氧化氮等途径损伤胰岛B细胞。四氧嘧啶，破坏胰岛B细胞，降低胰岛素的分泌，引起动物实验性四氧嘧啶糖尿病。,32,（三）影响葡萄糖代谢的药物,糖皮质激素，本类药物促进糖异生并降低组织对葡萄糖的利用，抑制肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，可引起糖耐量异常或诱发糖尿病。,33,（四）引起低血糖反应,磺胺类抗菌药。可促进胰岛素的分泌，抑制降糖药在肝脏代谢，减慢排泄。引起低血糖。阿司匹林，解热镇痛抗炎药。抑制环氧化酶活性，减少前列腺素合成。前列腺素可抑制胰岛素分泌。当应用阿司匹林等药物时，某些患者出现低血糖反应。,34,四、药物对性腺的影响,（一）影响睾丸功能的药物 甲睾酮、棉酚、秋水仙碱、顺铂、 螺内酯 （二）影响卵巢功能的药物 雌二醇、他莫西芬、呋喃妥因,35,五、药物对垂体的影响,垂体分为神经垂体和腺垂体。神经垂体合成抗利尿激素（ADH）和催产素。在下丘脑调节肽影响下，腺垂体可分泌多种激素，如生长激素(GH）、催乳素（PRL）、促甲状腺激素（TSH）、促性腺激素（黄体生成素和卵泡刺激素）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和黑素细胞刺激素（MSH）。通过下丘脑-垂体-靶器官轴，影响靶器官的释放相应激素，产生效应。药物影响垂体功能，最常见出现闭经溢乳综合征。常见药物：氯丙嗪、西咪替丁 、吗啡 、米帕明,36,药物对内分泌系统毒性的评价及防治原则,37,一、药物内分泌系统毒性的评价,（一）肾上腺功能检查1形态学检查（1）影像学检查 （2）肾上腺重量 2含量测定（1）ACTH和肾上腺皮质激素测定 （2）血及尿皮质醇测定 （3）尿17-羟皮质类固醇和17-酮皮质类固醇测定 （4）血浆和尿液醛固酮测定（5）胆固醇测定 （6）维生素C测定 3细胞数量测定,38,一、药物内分泌系统毒性的评价,（二）甲状腺功能检查1形态学检查 2含量测定（1）促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋实验 （2）测定促甲状腺激素（TSH） （3）测定血清甲状腺激素 （4）T3抑制试验 （5）甲状腺摄碘率 （6）甲状腺素结合球蛋白测定,39,一、药物内分泌系统毒性的评价,（三）胰腺功能检查1形态学检查 2含量测定（1）血清胰岛素检测 （2）测定空腹血糖 （3）其他指标,40,一、药物内分泌系统毒性的评价,（四）性腺功能检查1形态学检查（1）影像学检查 （2）重量 2含量测定（1）血浆睾酮测定 （2）血浆雌二醇和孕酮测定 （3）血、尿中促性腺激素含量测定 3性腺功能测定,41,二、药物性内分泌损伤的防治,针对药物对肾上腺的毒性，如患者表现肾上腺皮质功能亢进症状，积极对症处理，一般停药后症状可自行消失。避免诱因，控制患者饮食，必要时加用降血糖药及抗高血压药物。如患者表现肾上腺皮质功能不全或危象症状，调整给药方法，避免突然停药，可根据激素分泌节律性特点给药，减轻对下丘脑-垂体-肾上腺轴的刺激。如需停药，逐渐减量停药，停药后连续应用ACTH 7d左右。停药1年内，如患者处于应激状态，需及时给予足量的糖皮质激素。,42,二、药物性内分泌损伤的防治,针对药物对甲状腺的毒性，需要严格掌握适应证，限制患者饮食，注意含碘食