肿瘤与遗传PPT演示课件

.,1,第十章 肿瘤与遗传,2,.,简 介,1755年，扫烟囱工人与阴囊癌19世纪初，煤焦油涂沫兔子耳朵与皮肤癌1899年，X射线的研究人员与皮肤癌20世纪四十年代，日本广岛和长崎的原子弹20世纪六十年代，证实病毒能引起动物肿瘤20世纪七十年代，更发现了动物细胞的癌基因,3,.,肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的 1、肿瘤的易感性由遗传因素决定 癌基因与抑癌基因、体细胞遗传病 2、环境因素通过改变遗传物质结构或功能发挥作用,4,.,第一节 肿瘤发生中的遗传现象,一、肿瘤的家族聚集现象 1、癌家族 2、家族性癌二、肿瘤发病率的种族差异 1、某些肿瘤发病率在不同种族有差异 2、种族差异主要是遗传差异三、遗传性肿瘤 常染色体显性遗传,5,.,1、家族性结肠息肉（familial polyposis coli) 2、I型神经纤维瘤（neurofibromatosis) 3、视网膜母细胞瘤（retinoblastoma) 4、神经母细胞瘤（neuroblastma) 5、肾母细胞瘤（nephr oblastoma)四、遗传性肿瘤综合征,6,.,第二节 肿瘤细胞的染色体异常,肿瘤细胞的染色体异常是癌细胞的特征 一、肿瘤的染色体数目异常 超二倍体、亚二倍体、高异倍体,7,.,二、肿瘤的染色体结构异常 易位、缺失、重复、环状染色体等 标记染色体：非特异和特异重要的特异性标记染色体 1、Ph染色体 2、14q+染色体 3、脆性部位,8,.,第三节 肿瘤与基因,体细胞突变 二次突变学说癌基因学说 1、概念 2、癌基因的功能与分类 3、癌基因的激活肿瘤抑制基因 1、概念,9,.,2、常见的抑癌基因 3、杂合性丢失 4、肿瘤发生的阶段学说肿瘤转移基因和转移抑制基因 1、转移基因 2、转移抑制基因,10,.,五、肿瘤相关的临床基因检测及其意义,ras 癌基因p53抑癌基因p16抑癌基因白血病融合基因 CML、APL、ALL、AML等微量残留白血病细胞的检测,11,.,12,.,13,.,14,.,癌家族 (Cancer Family)： 指一个家系在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤 , 家系中恶性肿瘤发病率高，发病年龄早，通常按常染色体显性方式遗传，或某类肿瘤的发病率高等。,如：一个癌家族842名中95名癌患者，结肠癌48名，子宫内膜腺癌18名。,15,.,家族性癌(Familial Carcinoma)： 指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤。具有家族聚集性，一级亲属发病率高于一般人群3-4倍 breast, ovarian and bowel cancers,如：12%-15%的结肠癌患者有家族史。,16,.,有关鼻咽癌的研究 (Epidemiology Nasopharyngeal Carcinoma),某些肿瘤的发病率在不同种族有显著差异美国华人鼻咽癌比美国人高34倍黑人睾丸癌、皮肤癌少。日本人乳癌少种族差异主要是遗传差异,17,.,家族性结肠息肉症 (Familial Polyposis Coli, FPC) 发病率1：10000 ，青少年时结肠和直肠有多发性息，90%未经治疗的患者将死于结肠癌。 Gene : FPC, 5q21型神经纤维瘤 (Neurofibromatosis) 沿躯干的外周神经有多发性神经纤维瘤，皮肤“牛奶咖啡斑” Gene: NF1, 17q11 Gene: FPC, 5q21,18,.,视网膜母细胞瘤 (Retinoblastoma) 视网膜恶性肿瘤，70%2岁前就诊，恶性度高，可随血液直接侵入颅内，60%属非遗传型，Rb1 两次体细胞突变。40%遗传型双侧或多发肿瘤。 Gene: RB, 13q14 肾母细胞瘤 (Nephroblastoma, Wilms Tumor) 遗传型（38%）和非遗传型（62%） 前者双侧性肿瘤较多，发病年龄较早， 常染色体显性遗传，有明显的家族聚集现象 Gene: WT1, 11p13 ；WT2, 11p15,19,.,染色体的脆性部位(fragile site): 指染色体上的某一点在一定条件下(如叶酸缺乏)，易于发生变化而形成裂隙或断裂。,染色体不稳定综合症(Chromosome Instability Syndromes)： 一些隐性遗传病患者的全身染色体容易断裂或对紫外线特别敏感，同时易患肿瘤。这类疾病称为染色体不稳定综合症。,20,.,范可尼贫血 (Fanconis Anemia) 临床上罕见(1/35万), AR儿童骨髓疾病，表现为全血细胞减少、贫血、易疲乏、易出血和感染。 患者的染色体自发断裂率明显增高，单体断裂、裂隙等染色单体畸变很多，双着丝粒体、断片、核内复制很常见，10%患者转变为白血病 FA细胞对丝裂霉素C、双环氧丁烷反应敏感 FA诊断：检测培养细胞对丝裂霉素C的敏感性 FA基因：FAA, 16q24.3; FAG, 9p13,21,.,Bloom综合症 (Blooms Syndrome)患者身材矮小，对日光敏感,面部有微血管扩张性红斑.多在30y前发生肿瘤,易患肿瘤或白血病。犹太人发病率高。 细胞遗传学：染色体畸变和单体畸变，对称的四射体，姊妹染色单体交换（SCE）率比正常高10倍,SCE现象频发 基因BLM, 15q26.1,编码RecQ DNA解链酶成员，修复DNA replication 中的异常结构。有DNA连接酶连接酶的缺陷诊断：中期分裂相的SCE, 正常10, 患者50-100；检测BLM基因突变,22,.,着色性干皮病 (Xeroderma Pigmentosum) 患者皮肤对紫外线特别敏感，DNA修复酶的缺陷而不能正常修复，导致血管瘤、基底细胞瘤等肿瘤发生。,23,.,肿瘤是基因-染色体异常疾病一些按孟德尔遗传，更多存在肿瘤易感性易感基因,易感基因（predisposing genes) 它们 通过生化的、免疫的、和细胞分裂的机制促进肿瘤发生,24,.,酶活性异常,致癌因素的抵御功能吸烟芳烃羟化酶(Arylhydrocarbon hydroxylase, AHH)肺癌 紫外线 光复合DNA内切酶 皮肤癌,25,.,免疫缺陷： 正常机体存在免疫监视 (Immune surveillance) 机制染色体病： 细胞分裂机制等 三体综合症 白血病发病率高15-18倍 性染色体异常,26,.,单克隆学说:： 大多数肿瘤有染色体异常，而一个肿瘤的染色体异常有许多共同之处，说明这些肿瘤细胞来源于同一个突变细胞。,27,.,干系： (Stem Line, SL)优势生长和比例占多数的细胞的细胞系。众数： (Modal Number)干系的染色体数。旁系：(Side Line, SdL)干系以外的非主导细胞系。,28,.,29,.,30,.,31,.,32,.,33,.,34,.,二次突变学说： (Proposed by Knudson.) Suggested that the germ line mutation is present in all cells but only those cells in susceptible target organs that undergo a second mutation of wild type allele develop tumors,35,.,36,.,37,.,38,.,癌基因(Oncogenes) : Any of a family of genes that normally code for proteins involved in cell growth or its regulation. If mutated or activated by retroviruses, it may contribute to a malignancy. 能够使细胞癌变的基因.病毒癌基因细胞癌基因：原癌基因(proto-oncogene)癌基因的命名 根据来源的病毒名，由3个字母组成。 如来源于猴肉瘤病毒(simiam sarcoma)的sis基因,39,.,Growth factors 可刺激细胞增生 sis癌基因血小板生长因子2(PDGF) hst癌基因成纤维细胞生长因子2 (FGF2) int2癌基因成纤维细胞生长因子3(FGF3)Protein kinase tyrosine kinases, serine/threonine kinases src 家族(src, fgr, yes, lck, nck, fym, fes, fps, lym, tkl) 、abl,癌基因的功能和分类:,40,.,突变激活 膀胱癌中， RAS基因12位GGC(Gly)-GTC(Val) 肺癌细胞系HS242中，RAS基因61位CAA(Glu)-CTA(Leu) 结肠癌细胞系SW480中,RAS基因12位GGT(Gly)-GTT(Val)启动子的插入癌基因扩增 均染色区(homogeneously staining region, HSR)：基因扩增在细胞学上表现为染色体某个阶段上出现相对解旋的浅染区域。 双微体(double minutes，DM): HSR扩增的DNA片段脱离染色体后，形成连在一起的双点样形状。染色体易位或重排,癌基因的激活机制,41,.,Genes that normally stop the cell cycle when DNA mutation has occurred. This allows the cell to repair the DNA or signal the cell to be destroyed.RB基因：13q14.1；prb: 110kD，核磷酸蛋白质，调节细胞周期。Prb的低磷酸化抑制细胞增殖。p53基因： 17q13； p53蛋白：53kD,磷酸化蛋白质，激活一系列下游靶基因（p21,gadd45,mdm2,bax）的转录，诱导细胞周期G1期阻断，阻止细胞增殖。 其它：WT1基因、MTs1基因、BRCA1基因、DCC基因,抑癌基因(tumor suppressor gene),42