除菌过滤器验证和完整性测试-3M

, 3M 2010. All Rights Reserved.,2010.09.03 北京 -PDI Congress,3M Purification过 滤器在产品中的验证与完整性测试宋明宇 资深技术工程师,2, 3M 2010. All Rights Reserved.,议题产品中的过滤器验证完整性测试的几个注意事项3M 公司,3M 公司,完整性测试,产品中验证,3, 3M 2010. All Rights Reserved.,验证定义“ Establishing documented evidence that provides a high degree ofassurance that a specific process will consistently produce a productmeeting its predetermined specifications and quality attributes”“ 证明性文件的建立，可以在一个 较高的水平 上，保证按照该规定的生产流程 ，可以 持续地 生产出满足预先确定的规格和质量的产品 ”( 美国食品药品管理所 过程验证通用方针 -1987)（ FDAs 1987 Guideline on General principles of Process Validation),3M 公司,完整性测试,产品中验证,4, 3M 2010. All Rights Reserved.,为什么要验证？产品对过滤器的影响化学相容性试验 Compatibility testing产品润湿后的完整性试验 Product-wet integrity test过滤器对产品的影响溶出物试验 Extractables testing吸附物试验 Adsorption testing产品对过滤器细菌截留率的影响细菌存活试验 Bacterial viability testing细菌截留试验 Bacterial challenge testing,3M 公司,完整性测试,产品中验证,5, 3M 2010. All Rights Reserved.,标准验证指南（ Regulation Guide ）,3M 公司,完整性测试,产品中验证,6, 3M 2010. All Rights Reserved.,标准验证指南内容（ Validation Guide ）,化学相容性溶出物细菌截留能力完整性测试参数和判断标准,内毒素水平热稳定性总有机碳电导,毒理性（ USP Class VI ）流量压差曲线滤芯结构在标准的测试条件下，使用标准溶液进行试验在实际生产条件下，客户产品中，结果如何？,3M 公司,完整性测试,产品中验证,7, 3M 2010. All Rights Reserved.,3M 公司,完整性测试,产品中验证,过滤器在客户产品中的验证指南FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good manufacturing Practice September, 2004 U.S. Food and Drug AdministrationEMEA Committee for proprietary Medicinal Products(CPMP) Note for Guidance on manufacture of theFinished Dosage Form (CPMP/QWP/486/95) April, 1996Medicines and Healthcare productsRegulatory Agency,PDA Technical Report # 26Sterilizing Filtration of Liquids,8, 3M 2010. All Rights Reserved.,FDA 法规要求Guidance for Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingSep. 2004 Validation of filters should include microbiological challenges过滤器验证试验必须按照进行细菌挑战试验（ ASTM8383-83 ） Filter validation should be conducted using the worst-case conditions, (pH, temp., flow rate, pressures etc.) 挑战试验必须模拟最差工作条件 Challenge fluid should simulate product as closely as in practice挑战液应该尽可能保持和实际产品相同,3M 公司,完整性测试,产品中验证,9, 3M 2010. All Rights Reserved.,3M 公司,完整性测试,产品中验证,FDA 法规要求 - 续Guidance for Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingSep. 2004 It is not necessary to conduct validation studies on eachindividual product within a product group 不需要每个产品都要进行验证试验，可以归类 tests are often conducted by outside laboratories or by filtermanufacturers 过滤器厂商进行验证试验是认可的 it is the responsibility of the filter user to review the validationdata on the efficacy of the filter in producing a sterile effluent过滤器使用者需要评估验证结果,10, 3M 2010. All Rights Reserved.,PDA TR26- 无菌过滤验证“The goal of conducting bacterial retention validation studies isto generate data demonstrating that the filtration process willconsistently remove high levels of a standard bacterium, orrelevant bioburden isolate, suspended within product (orsurrogate fluid), under actual process conditions”“ 细菌截留能力的验证目的是获得证据来说明该过滤方式，在实际生产条件下，可以持续地去除产品中较高水平的（或者替代溶液）标准细菌（或者相应的微生物）。 ”,3M 公司,完整性测试,产品中验证,11, 3M 2010. All Rights Reserved.,FDA 过滤器验证指南FDA Human Drug CGMP Notes, Dec., 1995“Since there is a possibility that the drug product may causereduction in the size of the micro-organism, it is best to test themicrobial retentivity of the filter with the microbial challenge inthe actual drug product.”“ 因为存在药物成分可能导致 微生物大小发生变化 ，所以验证除菌滤芯除菌能力的最好方法是在 实际产品中进行细菌挑战试验。 ”,3M 公司,完整性测试,产品中验证,12, 3M 2010. All Rights Reserved.,哪些过滤器要验证？,3M 公司,完整性测试,产品中验证,13, 3M 2010. All Rights Reserved.,在产品中的过滤器验证1. 化学相容性试验2. 溶出物试验3. 存活能力试验4. 细菌挑战性试验5. 吸附试验6. 产品中的完整性测试参数,3M 公司,完整性测试,产品中验证,14, 3M 2010. All Rights Reserved.,化学相容性 必须采用 完整的滤芯 ，考察所有部件对客户产品的化学相容性（滤芯尺寸可以缩小，但不能选择 47mm 滤膜） 必须保持和生产相同的条件 完整性测试是一种有效的判断方法,3M 公司,完整性测试,产品中验证,15, 3M 2010. All Rights Reserved.,溶出物 可以通过非挥发残留量、红外、 GC-MS 、 TOC 等方法判断，但是这些方法之间没有优先级 可以使用替代溶液,3M 公司,完整性测试,产品中验证,16, 3M 2010. All Rights Reserved.,存活能力 评估客户产品对挑战试验用细菌的生长的影响按照实际生产条件，将缺陷性假单胞菌（ ATCC19146 ）直接接种到客户产品中，时间达到或超过最长生产实践取样 / 培养，判断菌落数是否有 1 个 log 的下降 确定细菌挑战试验方案,3M 公司,完整性测试,产品中验证,17, 3M 2010. All Rights Reserved.,细菌挑战试验 参照 ASTM 838-83 进行细菌挑战试验（ ATCC19146 ） 细菌挑战浓度 10 7 /cm 2 （过滤介质） 选择与生产相同的条件 可以采用 47mm 滤膜 在验证实验室进行 选择 3 个不同批号滤膜，其中 1 个批号的 起泡点值接近临界值,3M 公司,完整性测试,产品中验证,18, 3M 2010. All Rights Reserved.,吸附试验 判断滤芯对产品有效成分的吸附情况 确定滤芯使用时的操作方法 推荐使用完整的滤芯 （非 47mm 滤膜）,3M 公司,完整性测试,产品中验证,19, 3M 2010. All Rights Reserved.,产品中完整性测试参数 用客户产品进行润湿 采用 47mm 滤膜进行试验 选择 3 个不同批号滤膜，其中 1 个批号的 起泡点值接近临界值,3M 公司,完整性测试,产品中验证,20, 3M 2010. All Rights Reserved.,3M 公司,完整性测试,产品中验证生产条件,21, 3M 2010. All Rights Reserved.,3M 验证实验室,3M 公司,完整性测试,产品中验证,22, 3M 2010. All Rights Reserved.,完整性测试,3M 公司,完整性测试,产品中验证,起 泡点 （ BPT ）保压 （ PHT ）,扩 散流 （ FFIT ）水渗透 （ WIT ）,23, 3M 2010. All Rights Reserved.,注意事项 -1 什么是完整性测试?通过非破坏性方法，使用相应的测试仪器，按照滤芯验证试验数据，测试过滤系统完整性。,完整性检测试验的目的是确定过滤系统是否完好， 不是测量滤膜孔径 。,3M 公司,完整性测试,产品中验证,24, 3M 2010. All Rights Reserved.,完整性试验的 FDA 指南Forward flow and bubble point tests , when appropriately employed,are two integrity tests that can be used. A production filters integritytest specification should be consistent with data generated duringbacterial retention validation studies.扩散流 和 起泡点 都是认可的完整性测试方法。完整性测试标准需要和细菌挑战验证数据 相关联 。U.S. Food and Drug Administration (FDA), Sep. 2004Guideline On Sterile Drug ProductsProduced by Aseptic Processing,3M 公司,完整性测试,产品中验证,25, 3M 2010. All Rights Reserved.,3M 公司,完整性测试,产品中验证,检测系统参数,检测完整性参数,注意事项 -2 完整性测试失败分析流程图失败分析,润 湿后重测通 过记 录 / 滤 芯 完 整通 过,强制润湿失 败其 他溶液润湿,通 过,失 败失 败 记 录 / 更 换 滤 芯,26, 3M 2010. All Rights Reserved.,注意事项 -3 失败原因,3M 公司,完整性测试,产品中验证, 滤芯没有完全润湿 滤芯没有冲洗干净 滤筒问题 安装问题 测试温度 测试用气体（ CO 2 ）, 物理降解（ SIP ） 化学侵蚀（ CIP ）,27, 3M 2010. All Rights Reserved.,水,排 空阀,空 体积, V,V 1,V 2, 水流入滤膜的微孔中 上游体积细微增大，压力细微减少 完整性测试仪侦查到细微变化 通过公式计算出 WIT 数据（ ml/min ）,水,疏水膜,压缩 空气,注意事项 -4 水渗透测试测试疏水性滤芯的完整性,3M 公司,完整性测试,产品中验证,28, 3M 2010. All Rights Reserved.,水渗透测试的影响因素,上游空体积（ V 1 V 1 + V ）完整性测试仪（流量传感器 /,压差传感器）,测试压力测试温度测试液体测试气体, V,V 1,V 2,3M 公司,完整性测试,产品中验证,29, 3M 2010. All Rights Reserved.,3M 公司,完整性测试,产品中验证,3M 公司成立于1902年3M道琼斯工业股票指数成份之一财富 “ 全球最受尊敬的20家企业之一 ”商业周刊 “ 全球创新企业20强 ”3M公司连续入选 “ 道琼斯永续指数 ”,全球机构：有销售的国家 . 超过 200 家设立子公司的国家 . . .65 个工厂 .139 家有实验室的国家 .35 个销售额 / 投入 (2009) ：全球销售额 . 237 亿美元海外销售额 ( 占总额 61%) . 140 亿美元R&D 投入比例 . 约 7% （年销售额）( 过去五年累计投入 63 亿美元 )雇员：全球雇员 . 超过 75,000+ 人（海外员工占总额54%)研究