大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法VIP

大容量注射剂非 PVC 膜软袋输液质量风险分析与质量风险控制方法编号 SCSOP02007-00 页 数 共 4 页制定人 制定日期 年 月 日 修订日期 年 月 日 审核人 审核日期 年 月 日 颁发部门 质量管理部批准人 批准日期 年 月 日 生效日期 年 月 日分发部门 生产部大容量注射剂非 PVC 膜软袋输液质量风险分析与质量风险控制方法：一、大容量注射剂非 PVC 膜软袋输液的剂型特点大容量注射剂非 PVC 膜软袋输液集制膜袋、塑料输液容器接口及塑料输液容器易哲式密封盖组合均在 A/C 级洁净层流罩内完成；制膜袋和塑料输液容器接口完成后同时灌装药液，并随时进行与塑料输液容器易哲式密封盖组合的热合，在 A/C 级洁净层流罩内完成所有热合工序，保证产品的洁净度，具有先进的控制系统和可靠的安全性能保障体系；生产原料选用国内生产的多层共挤膜、接口、组合盖，运用新型多层共挤技木，关键生产工序实现全密闭，有效避免了二次污染；确保了生产工艺质量控点的稳定性。大容量注射剂非 PVC 膜软袋输液，彻底改变了传统的输液方式，使输液过程变得更为安全；同时，由于它与多种药物都有很好的相容性. 具有重量轻、密闭强度髙、不易破碎、不怕冷冻及便于运输，节省空间等忧点。大容量注射剂非 PVC 膜软袋输液为最终灭菌产品，最主要的特殊性在于体积大、工艺过程复杂从而易导致(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；(3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高；(4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌；(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；(6)内包材（非 PVC 膜软袋）生产过程，复合膜的采购、贮存、使用，制袋发生污染和交叉污染的风险大；(7)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。GMP 的很多基本要求，以及对无菌制剂的特殊要求，对本剂型而言需要特别关注并从严掌握。二、生产工艺流程控制大容量注射剂非 PVC 膜软袋输液工艺流程、生产级别及中间控制示意图：生产步骤原料称重浓配活性炭过滤稀配调容溶解定容投料复核含量、pH 等过滤除菌灭菌印字复合膜热合制袋热合口管灌装封口口管组合盖密封性检测注射用水过滤灯检包装入库纸箱过滤完整性、可见异物、装量、环境监测微生物检测、检漏可见异物物料平衡原辅料、内包材复核C 级洁净区C 级背景局部 A 级洁净区一般生产控制区(一)纯化水制备将饮用水经石英砂过滤和活性碳过滤去除水中有机质及微粒，再经过阳离子交换柱（软化器）制得软化水，精密过滤器过滤后经二级反渗透制得纯化水。饮用水机械过滤活性炭过滤精密过滤阳离子交换柱一级反渗透二级反渗透贮罐至各用水点。(二)注射用水的制备纯化水多效蒸馏水机蒸馏注射用水贮存至各用水点过滤后使用。纯化水经多效蒸馏水机蒸馏制得注射用水，经 80以上保温或 70以上保温循环，用泵输送至各使用点，各使用点使用前须安装 0.45um 和 0.22um 滤芯（膜）过滤后使用。生产区级别 中间控制(三)原辅料称重1.在 D 或 C 级洁净区进行。应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。2.适当的备料管理方法。要特别注意一批产品使用多个容器的原辅料时避免遗漏、多称或混淆，尤其包装容器体积悬殊时。同一批产品使用的多种原料应集中 存放。3.合理的气流方向，防止粉尘大量扩散，减少交叉污染风险；防止对称量人员的潜在健康风险；降低称量人员对物料的微生物污染风险。4.称量器具的量程应适用。5.应有足够的供双重复核的场地。通常应由 QA 控制人员对称好的物料品种及重量复核。6.同一批产品使用的多种原料应集中存放。7.更换称量品种时应进行清场和必要的清洁；应定期对场地、称重设备和捕尘设备等进行彻底的清洁。与上述注意事项相关的 SOP 或相关规定至少包括以下内容：原辅料外包装的清洁；备料间的清洁与消毒；人员更衣；原辅料的配料过程；配料用具的处理；已称量原辅料的复核；配料标签管理等；已称量原辅料的暂存等 SOP。(四)配制配制程序： 加热煮沸 物料（已称量物料） 浓配 脱碳稀配 粗滤精滤调 PH、加活性炭符合规定 灌封1浓配和稀配我国大部分企业采用浓配、稀配两步。通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的杂质，如细菌内毒素。但该工艺有明显的缺点：活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去；容易污染洁净区和空调净化系统。从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。2一步配制法目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配-过滤-稀配的传统工艺，而采用不调 PH、测含量摩尔浓度渗透压检查可见异物加活性炭的一步配制工艺。一步配制法避免了传统工艺的风险。采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶，使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。原料生产企业还应采取防止微生物污染的措施，能稳定可靠地供应微生物和细菌内毒素污染受控的原料。配制投料过程中应通过收集核对物料标签等措施进行投料复核，保证原辅料按要求加入。(五)过滤大容量注射剂通常采用孔径为 O22 微米的筒式终端过滤器，并配合使用适当的预过滤器，截留溶液中的微粒和微生物。应在使用前后对终端过滤器进行完整性试验，如发泡点试验，以确保过滤效果。也有采用两个串联的 022 微米终端过滤器以进一步降低使用过程中过滤器破损的风险。(六)制袋、灌封制袋灌封工序为 C 级洁净生产区，制袋灌封在 A/C 级层流罩内操作制袋灌封程序：送口管送膜印字压袋热合成型袋口预热热合成型袋口焊合撕边袋送出（剔除送盖 不合格袋）送袋压袋灌装 焊合出袋进下工序。1.检查确认操作间清场情况，有上批清场合格证副本，无上批生产遗留物。2.每个批次生产前应对产品或容器密封包材接触的设备部件进行清洗和灭菌；3.三层共挤输液膜应在洁净 A 级层流罩下脱去内包装； 4.检查确认印字模版核对品名、规格、批号、生产日期、有效期、使用说明等，共挤膜上印字应符合本企业软袋输液标签内容及要求；5.确认设备完好，模具规格与批生产指令相符，药液计量泵管路及灌装计量符合要求；6.确认生产环境符合生产工艺要求，灌封间与相邻房间应保持适当的压差梯度，相对压差5Pa，温度 1826，湿度 45%65%；灌封机 A/C 层流罩与相邻生产环境保持适当的压差梯度；7.制袋成型温度控制在 150-170；压力控制在 0.4-0.6Mpa；袋口预热温度控制在90-120；颈热合温度控制在 150-170；8.灌封的药液温度控制在 50以下，冷却水温度控制在 15-20，压力控制在 0.2-0.4Mpa；9.从灌装口分别连接药液接口，灌装前应检查药液无可见异物，灌装前，调节装量，装量应控制标示量的百分百，方可灌装；10.生产结束后按灌装间清洗消毒操作规程、C 级洁净区容器具清洗消毒操作规程进行清场。在线清洁联动线设备、清洁 A/C 级层流风帘，拆除灌装针头、上下活塞、药液分配器、终端折叠式过滤器、联接软管等置容器具清洗间和滤器清洗间清洗消毒；按C 级洁净区清场操作规程进行清场，更换相关文件、生产标示牌、檫净地面、墙壁、门窗及其他附属装置；11.按记录填写操作规程 （文件编号：SCSOP04002-00）认真填写生产记录、清洁消毒记录、清场记录，并复核；12.灌装和压塞在 C 级背景下的 A 级层流下进行；13.应采用自动灌装和压塞机完成灌装和压塞过程；14.应对灌封环境进行动态监控。(七)灭菌灭菌区应限制无关人员进入。产品应在规定时间内进行灭菌。产品灭菌主要有蒸汽灭菌和过热水喷淋或过热水浴三种。蒸汽灭菌采用清洁蒸汽(工业蒸汽经过滤除去铁锈等异物)为加热介质。冷却介质为经消毒处理的水。过热水喷淋采用纯化水为直接接触产品的介质。在灭菌腔室中加入一定量的纯化水，通过循环泵经喷嘴均匀喷洒在产品上。纯化水通过由工业蒸汽加热的热交换器达到灭菌需要的温度。在冷却阶段该纯化水又通过低温水冷却的热交换器降温，并使产品降温。过热水浴与过热水喷淋相同的加热一冷却原理。区别在于产品完全浸没在水中。国际上普遍要求具有防止灭菌后产品二次污染微生物的措施，主要方法有：蒸汽灭菌采用的冷却介质为经消毒处理的水，消毒方法主要是化学消毒法，如加入次氯酸，使游离氯浓度达到 lOppm 以上并至少保持 1 小时，可以杀灭生长态的微生物。但该方法无法保证杀灭细菌芽孢，可靠性较差，已趋于淘汰。过热水灭菌采用的冷却介质即经过腔室-加入热交换器-冷却热交换器-腔室循环的纯化水。在产品灭菌阶段该纯化水自身也被灭菌，在封闭状态下冷却后依然保持无菌，是最可靠的防止产品二次污染的设计。如果能对所有产品进行检漏，确保有密封缺陷的产品能被剔除，则可不控制产品冷却水的微生物污染。(八)灯检通过灯检剔除个别有异物的产品。应通过生产工艺及其控制保证产品中有异物的概率很低。灯检仅为防止有异物产品上市的最后措施。(九)包装产品经贴标签、装箱后成为成品。包装线最重要的是防止混淆。应确保标签正确，批号、生产日期和有效期等信息准确。产品数、标签消耗数等应合理平衡。为防止混淆，包装区应防止无关人员进入。三、工艺布局大容量注射剂因加工处理的物料量大，在布局时应注意生产现场有足够的空间满足人流和物流的合理流动。大容量注射剂【一层】工艺设备平面布置图大容量注射剂【一层】人流物流图大容量注射剂非 PVC 膜软袋输液，彻底改变了传统的输液方式，使输液过程变得更为安全；同时，由于它与多种药物都有很好的相容性. 具有重量轻、密闭强度髙、不易破碎、不怕冷冻及便于运输，节省空间等忧点。大容量注射剂非 PVC 膜软袋输液集制膜袋、塑料输液容器接口及塑料输液容器易哲式密封盖组合均在 A/C 级洁净层流罩内完成；制膜袋和塑料输液容器接口完成后同时灌装药液，并随时进行与塑料输液容器易哲式密封盖组合的热合，在 A/C 级洁净层流罩内完成所有热合工序，保证产品的洁净度，具有先进的控制系统和可靠的安全性能保障体系；生产原料选用国内生产的多层共挤膜、接口、组合盖，运用新型多层共挤技木，关键生产工序实现全密闭，有效避免了二次污染；确保了生产工艺质量控点的稳定性。四、质量风险分析与质量风险控制方法大容量注射剂质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒素和微粒污染的控制。此外，防止混淆和交叉污染也需要特别关注。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素。生产必须严格按照以风险分析和控制为基础精心设计并经验证的方法和规程进行。产品无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。风险管理的理念应贯穿于生产与质量管理的全过程。无菌保证的风险主要来自以下四个重要方面，即：产品灭菌前微生物污染水平灭菌工艺的可靠性容器密封完整性无菌保证管理体系每个方面都包含有多个常见的风险因素。具体的风险因素，不同的企业和生产线各不相同，需要具体问题具体分析。以下分别论述常见的风险因素及其控制方法。(一)无菌保证风险分析与质量风险控制点1产品灭菌前微生物污染水平产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染，污染的程度用一瓶产品或单位体积药液中的微生物个数表示。微生物污染数大致受五类因素影响，分别为：(1)原辅料和包装材料中的微生物存在于原材料和包装材料中的微生物可能进入产品。而固体原料中的微生物分布可能是不均匀的，导致样品检验结果不一定能代表该批原料的整体情况。质量风险控制方法：制定原辅料采购标准，规定微生物和细菌内毒素限度。通常应不超过lOOcfug，并不得检出致病菌。进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。严格管理仓储条件，确保原辅料、内包装材料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。内包装材料如非 PVC 多层供挤膜、接口、组合盖应定点采购，其包装应能防止污染和交叉污染，储存过程防止受潮长霉。(2)生产环境大容量注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的卫生洁净区中进行。上述生产步骤中都存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，国际上较普遍地采用 A、B、C、D 四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。其中与大容量注射剂相关的主要为 A、C、D 三级。如果能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。然而，目前国内多数企业尚未有计划、有标准地开展对洁净区的动态监控，或者监控计划不够完善。质量风险控制方法：洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到 GB 504572008医药工业洁净厂房设计规范规定的室内每人新鲜空气量应不小于 40m3h 的标准。空调净化系统应保证持续稳定地运行。空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。应精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。每年对环境监控结果进行环境质量统计分析。根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致制定 SOP 明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差后相应的措施(3)生产设备大容量注射剂非 PVC 膜软袋输液通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洁、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留微生物的可能，对产品有潜在风险。质量风险控制方法设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果的参数，如水温、清洁剂浓度