神经-肌肉接头疾病课件

第十九章 神经-肌肉接头疾病,Diseases of Neuromuscular Junction,神经病学(第 5 版),本章重点,1. 重症肌无力(MG)的概念、临床表现及治疗2. MG有哪些临床诊断试验3. MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则4. MG与肌无力综合征的鉴别,第一节 概述,概念,神经-肌肉接头 (neuromuscular junction, NMJ)疾病是一组神经-肌肉接头处传递功能障碍疾病,电冲动必须通过NMJ &突触间化学传递,中枢,运动神经末梢,支配骨骼肌运动,NMJ传递是复杂的电化学过程,突触: 突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor, AChR)结合,运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维,概念,产生AChR自身抗体,使AChR受损或减少,重症肌无力,肉毒杆菌中毒高镁血症,抑制胆碱酯酶活力,导致ACh作用过度延长,ACh合成&释放减少,有机磷中毒,Lambert-Eaton综合征氨基甙类药物,阻碍钙离子进入神经末梢,美洲箭毒素,与AChR结合,阻断ACh与AChR结合,肌无力,本组疾病发病机制涉及不同的环节,第二节 重症肌无力Myasthenia Gravis,病例特点1,1.青年男性，隐袭起病。 2.缘于3月前无明显诱因出现双眼睑下垂，以左侧为著，伴复视，四肢无力，下午或傍晚活动后加重，早晨和休息后缓解；约个半月前出现咀嚼无力，构音不清，有时有呼吸困难，在本院行肌电图检查示：双侧面神经重复电刺激可见衰减现象；双侧正中神经运动受损，胸部CT：前上纵隔占位病变：胸腺瘤可能性大，本院胸外于2月前（040824）行“胸腺瘤切除术”，病理回报：胸腺瘤。术后口服“溴吡斯的明 60mg 1/6h”，3日后减量至“60mg1/8h”，自觉症状有所缓解。约一个半月前（术后半月）出现饮水呛咳、吞咽困难，2周前出现呼吸困难、四肢无力加重，上肢重于下肢，近端重于远端，伴头晕、视物成双、抬头无力，（溴吡斯的明由“60mg 1/6h”加至“60mg 1/3h”）。为求进一步诊治住院治疗。,病例特点2,3.既往体健，否认肝炎、结核病史，发现“肾结石”1年，否认药物过敏史。4.体格检查：血压110/75mmHg，神清，语利，双眼闭目无力，双瞳等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏，眼动充分，未见眼震，面部皱纹减少，表情动作困难，示齿无力，伸舌困难，双侧软腭上抬对称尚有力，咽反射迟钝，耸肩转颈尚有力。双上肢肌力5级减，肌张力正常，腱反射对称；双下肢肌力4级，腱反射对称；四肢共济运动稳准，深浅感觉正常，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。疲劳试验（）。双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，颈部未闻及血管杂音，心率110次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。,辅助检查,2004724本院肌电图检查示：双侧面神经重复电刺激可见衰减现象；双侧正中神经运动受损20040806航天医院胸部CT：前上纵隔占位病变：胸腺瘤可能性大。20040816本院胸部核磁增强：前上纵隔占位病变：胸腺瘤可能性大，未见强化。2004825手术摘除胸腺组织病理：胸腺瘤20041015血气分析：PH 7.161,PCO2 73.3mmHg PO2 45.0mmHg HCO3 25.4mmol/L O2SAT 65.3% BE 5.5mmol/L TCO2 27.6mmol/L BB 42.4mmol/L。20041029血气分析：PH 7.400，PCO2 50.3mmHg PO2 104.3mmHg HCO3 30.3mmol/L O2SAT 98% BE 4.7mmol/L TCO2 31.8mmol/L BB 52.7mmol/L。,诊治过程,患者入院后给预吸氧、应用抗胆碱酯酶药物（溴吡斯的明 90mg q6h）等治疗，患者病情不稳定，精神、进食差，呼吸困难、咳嗽无力，不能平卧，入院第三天12：00左右患者出现呼吸困难加重，窒息感，大汗，血氧饱和度波动于6080之间，急查血气分析：PH 7.161,PCO2 73.3mmHg PO2 45.0mmHg H急请耳鼻喉科拟行气管切开术，因患者不能平卧配合，为防止手术过程中呼吸骤停，至手术室行气管插管术后行气管切开，术后病人转至ICU病房。在ICU病房行呼吸机辅助呼吸，应用甲基强的松龙（1.0g 静点 qd）冲击治疗，（3天减半），丙种球蛋白（20g静点 qd5），于入院第12天（用药10天后）患者四肢无力、呼吸困难症状明显改善，停呼吸机辅助呼吸，此后病情相对平稳，继续转入神内一治疗。目前应用溴吡斯的明（60mg q8h），强的松（60mg qd），硫唑嘌呤（50mg qd），抗感染、营养支持等治疗。,定位诊断：神经肌肉接头,眼外肌：双眼闭目无力，水平垂直眼动均有复视、睑下垂、面肌：面部皱纹减少，表情动作困难，示齿无力球部肌肉：吞咽困难、说话多后言语不清、饮水呛咳、颈肌：抬头困难；四肢肌：四肢无力；呼吸肌、膈肌：呼吸困难、咳嗽无力综上所述，患者以无力为主要表现，病理征阴性，故定位于周围性瘫痪，患者无感觉障碍及植物神经功能障碍，结合抗胆碱脂酶药物治疗后肌肉无力症状可缓解，故定位于上述肌肉的神经肌肉接头。,定性诊断,重症肌无力III型：患者青年男性，隐袭起病，以全身骨骼肌受累后肌无力为主要临床表现，易疲劳，有晨轻暮重波动性变化，伴发胸腺瘤，结合发病初肌电图所示双侧面神经重复电刺激可见衰减现象；服用抗胆碱脂酶药物溴吡斯的明后症状可改善，故考虑重症肌无力。因患者胸腺瘤切除术后病情加重，进展快，伴有眼外肌受累，2月内出现呼吸肌麻痹，考虑为Osserman分型III型(重度激进型).,重症肌无力（）,定义：本病是一种神经肌肉传递障碍的获得性自身免疫性疾病。临床特征通常为部分或全身骨骼肌易于疲劳，通常在活动后加重，休息后减轻和晨轻暮重之特点。,人群发病率820/10万 患病率约50/10万 2040岁常见, 40岁女性患病率为男性23倍, 中年以上发病者以男性居多 胸腺瘤: 5060岁MG患者多见, 90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音,临床表现,肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡,严重时出现,平滑肌&膀胱括约肌一般不受累,临床表现,奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状,感染妊娠月经前常, 精神创伤, 过度疲劳,避免使用的药物,病情加重原因&诱因,临床表现,受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现,3. 临床检查,疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善,受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神 经系统病变分布,进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常 无反射改变,临床表现,患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象. 是MG常见的致死原因,4. 危象(Crisis),肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状,临床表现,胆碱能危象 (Cholinergic crisis),肌无力危象 (Myasthenic crisis),反拗危象 (Brittle crisis),4. 危象(Crisis),临床表现,重症肌无力危象的鉴别,肌无力危象 胆碱能危象 反拗性危象诱因 抗胆碱酯酶药物 抗胆碱酯酶药 胆碱能受体 用量不足、感染、 物用量过大 敏感性降低 外伤、精神紧张症状 呼吸困难、烦躁、 呼吸困难、恶心、 呼吸困难、 瞳孔散大 呕吐、大汗、 全身无力 痉挛性腹痛、 腹泻、肌肉束颤藤喜龙试验 好转 加重 无反应治疗 立即肌注新斯 立即肌注阿托品 停用一切药物 的明，必要时 必要时呼吸机辅 呼吸机辅助呼吸 呼吸机辅助呼吸 助呼吸,临床分型(Osserman),型（眼肌型）：单纯眼外肌受累，但无其他肌群受累之临床和电生理所见。 型（全身型）：有一组以上肌群受累，主要累及四肢，药物治疗反应好，预后好。 a型（轻度全身型）：一般无咀嚼、吞咽、构音困难。 b型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、构音困难。 型（重度激进型）：多于6月内出现呼吸肌麻痹。 型（迟发重症型）：起病6月以后出现呼吸肌 麻痹者属此型。 型(肌萎缩型)：起病6月内出现肌肉萎缩者。,可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见,辅助检查,1. 胸部X线 & CT平扫,约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激 出现衰减反应(神经肌肉传递障碍) 眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断,2. 电生理检查,低频波幅递减(5HZ, 右面神经),辅助检查,3. AChR-Ab测定,85%90%的全身型, 50%60%单纯眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗体水平可与临床状况不平行,辅助检查,1诊断要点.,1.活动后加重、休息后减轻(晨轻暮重)的骨骼肌无力。2.疲劳试验及药理学实验阳性。3. 电生理检查：低频重复电刺激波幅衰减；单纤维肌电图（SFEMG）抖颤(jitter) 明显增宽。4. 血清乙酰胆碱受体抗体滴度增高。5. 神经肌肉接头处活检，可见突触后膜皱褶减少、变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少。6. 胸腺的影像学检查：MG病人可伴胸腺病变，如胸腺肿瘤或胸腺增生等。,诊断&鉴别诊断,可疑病例可通过下述检查确诊,重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重,AChR-Ab滴度测定,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,AChR-Ab增高 敏感性88% 特异性99% 但正常不能排除诊断,疲劳试验(Jolly试验),疲劳试验(Jolly试验),重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,新斯的明12mg肌注, 20min 肌力改善, 约持续2h为(+),新斯的明(neostigmine)试验,注射前,注射后,诊断&鉴别诊断,阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,1. 诊断,腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg 30s内肌力改善, 持续约5min为(+),抗胆碱酯酶药物试验,诊断&鉴别诊断,腾喜龙(tensilon)试验,1. 诊断,用低频(5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激 尺神经、腋神经&面神经 如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率 约80% 应停用抗胆碱酯酶药24h后检查, 否则可假阴性,神经重复电刺激检查,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,2. 鉴别诊断,(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,诊断&鉴别诊断,明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状,(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒蛇咬伤引起NMJ传递障碍,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,肌萎缩侧索硬化 进行性肌营养不良伴延髓麻痹甲亢&神经症等,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(3) 其他肌无力,1. 抗胆碱酯酶药,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根据症状确定个体化剂量) 吞咽困难可餐前30min服药 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg,少数患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射,可改善症状, 不能影响病程,治疗,腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管 分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等,毒蕈碱样副作用,预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多,治疗,1. 抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用,用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量& 疗程个体化,Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等,副作用,病因治疗,治疗,2. 皮质类固醇,大剂量泼尼松(开始6080 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔 日515mg/d),隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达峰,甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d, 连用35d, 13个疗程,用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解,治疗,2. 皮质类固醇,硫唑嘌呤(azathioprine)23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始,严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯酶药 改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者,骨髓抑制, 易感染应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用,治疗,3.免疫抑制剂,病因治疗,骁悉(mycophenolate mofetil)1g, p.o, 2次/d, 通常迟至数月起效,选择性抑制T & B淋巴细胞增生,治疗,3.免疫抑制剂,副作用轻微(腹泻恶心腹痛发热白细胞 减少&水肿等),疗效持续数日&数月, 安全, 费用昂贵,暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状,胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象