中国AOP治疗新里程PPT课件

咖啡因AOP治疗的艺术,早产儿呼吸暂停（Apnea of prematurity）,早产儿呼吸暂停（AOP）持续20秒，或持续10秒且伴随心动过缓或氧饱和度下降目前主要通过心电监护/血氧仪作出诊断周期性呼吸： 呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸停止3次/分，持续时间3s，一般无心率和皮肤颜色的改变,呼吸暂停的分类,中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止 10-25% 阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止 10-25% 混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中，出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内，多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作 50-75%,AOP的发生率与胎龄密切相关,国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85% ，胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告AOP发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90% 胎龄越小,，AOP消失需要的时间越长 Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;3. 赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。 临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294,胎龄越小的AOP发生率越高,AOP的终止时间与胎龄呈负相关,N=1403,胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37-40周） 胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续（43周）,Scott A. Lorch ,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants. Pediatrics. 2011;128(2): e366-e3,早产儿呼吸暂停的危害,AOP的管理目标,频繁AOP的早产儿反复经历低氧和高氧应激，炎症反应导致器官发育性损伤，如与ROP发生的严重程度相关；与神经精神发育相关。AOP的管理目标： 防治反复的低氧血症,呼吸暂停的治疗,CF Poets. Interventions for apnoea of prematurity: a personal view, Acta Pediatrica 2010 99:172177,枸橼酸咖啡因的发展史,1970,2000,2005,2011,2006,2013,使用咖啡因自制制剂,枸橼酸咖啡因FDA获批,CAP短期数据新英格兰杂志发表CAP中期数据新英格兰杂志发表CAP长期数据2012年JAMA发表,倍优诺欧洲上市,欧洲指南推荐,倍优诺登陆中国,1990,欧美茶碱和氨茶碱淘汰,内 容,使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,为何在1990年后，欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗？,咖啡因的药代动力学优于氨茶碱,陈超。早产儿呼吸暂停的防治。小儿急救医学2003年8月第10卷第4期，204-206,理由1,咖啡因对系统功能反应与茶碱比较,理由2,Adapted with permission of the publisher from Aranda JV, Cook CE,Gorman W,et al .Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea J Pediatr 1979:94:663-668,咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱,枸橼酸咖啡因全球注册临床,研究背景：甲基黄嘌呤已使用了二十多年，但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认其疗效。需要一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照临床研究来确认。,筛选,随机,1：1,安慰剂37例,枸橼酸咖啡因45例负荷剂量20mg/kg维持剂量 5mg/kg,2832 周孕后期且出生超过 24 小时的或 24 小时之内呼吸暂停发作六次以上,主要终点：观察10天内的AOP发生率改变,第12天进入开放标签,理由3,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸橼酸咖啡因治疗7-10天，AOP发作次数减少50%和AOP终止患儿比例显著高于安慰剂组,AOP发作次数减少 50%和AOP终止的患儿比例,P=0.02,P=0.005,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸橼酸咖啡因治疗7-10天，不良反应发生率与安慰剂组相似,枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,P Value: Ns,咖啡因与茶碱的随机临床试验解读,M Skouroliakou et al. Journal of Paediatrics and Child Health 45 (2009) 587592,主要观察终点：AOP发生次数的改变次要观察终点两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性是否需要血药浓度监测,随机,1：1,茶碱37例负荷剂量4.8 mg/kg维持剂量 2 mg/kg,枸橼酸咖啡因33例负荷剂量20mg/kg维持剂量 5mg/kg,使用至34周,理由4,3次AOP治疗使用24h7.9 mg/kg/day的早产儿只有76.3%需要其他治疗方法的介入。并且心动过速的发生无差异。,咖啡因的最优剂量问题，倍优诺中国上市后将会被不断探索,SJ Francart, et al.J Pediatr Pharmacol Ther 2013;18(1):4552,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,枸橼酸咖啡因里程碑研究CAP研究试验设计,体重1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗N2006,枸橼酸咖啡因组N1006,1：1,安慰剂N1000,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg两组用药停止时间平均为至胎龄34周主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍 、认知功能障碍 、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率,R,在10天内治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进行干预,出生10天后进入开放试验阶段,两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天，纠正胎龄34周,入组人群分析,29,两组人群分组完全随机，无明显差异,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,咖啡因组BPD发生风险下降近40%,BPD发生率,P0.001,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,n=1006 n=1000,咖啡因组PDA手术风险下降70%,31,动脉导管未闭发生率,P0.001 OR=0.67,P0.001 OR=0.29,n=1006 n=1000,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,需要药物治疗,需要手术治疗,枸橼酸咖啡因组提前一周撤机,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,咖啡因组死亡或神经系统发育异常患儿比例显著降低,死亡或神经系统发育异常患儿比例,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.008 OR=0.78,n=937 n=932,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.008 OR=0.78,n=937 n=932,咖啡因组脑瘫比例显著降低,脑瘫患儿比例,随访5年，咖啡因治疗组没有发现新增风险,死亡或功能障碍的患儿比例,Schmidt B et al. Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. JAMA.2012 Jan 18;307(3):275-82.,n=833 n=807,枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,NEJM 2006; 354:2112-21,NEJM 2007; 357: 1893-1902,证实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效证实咖啡因的安全性 (短期和长期)咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少BPD，PDA的发生率咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少神经发育障碍,CAP研究小结,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,CAP研究的亚组分析,CAP研究中不同亚组：治疗AOP、预防AOP以及帮助拔管三个不同亚组分析正压通气ETT和非损伤性或无辅助通气的分析早期治疗（3天）分析,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,上机组采用咖啡因治疗全面获益,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,咖啡因CPAP组、上机组所有终点均获益,22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,预防组BPD和PDA风险降低,BPD和PDA的发生率上，预防治疗仍具有临床参考价值,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,Favors caffeine,Favors placebo,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,BPD的降低可能源于撤机时间提前,-4,-2,0,2,4,支持咖啡因,支持安慰剂,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 15