刘药物性肝病PPT课件

药物性肝病- Drug-induced liver injury，DILI中国2015年药物性肝病指南解读,上海同济大学附属东方医院消化内科刘菲,肝脏,肝脏人体最大的代谢器官，成人约1500g500多种酶，每天完成700种生化反应临床肝功能包括美沙西丁等代谢实验，不超过30项，人类对肝脏了解甚少目前还没有一个成熟的生物人工肝完全替代肝脏，而使患者长期存活。,概念,药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤1,2,3。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一1，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡4。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。,DILI网络和数据库,美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）2。2012年发布了LiverTox网站（）5，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南3。我国于2014年发布了中国HepaTox网站（）6。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。,指南出台背景,近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。,发病率、流行趋势全球,在发达国家，DILI发病率估计介于1/100 000 20/100 000或更低1,7。2002年法国报道DILI年发病率约为13.9/100 000，2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 0001,8。,发病率、流行趋势中国,我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者4,9,10，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%4；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用TCM-NM-HP-DS等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不够，因此DILI发病率有逐年升高趋势4。又由于各地药物种类、用药习惯（剂量和疗程）、ADR报告制度执行力的差异，以及不同地区、不同种族及不同人群药物代谢酶的基因多态性等7，使得DILI的种类和发病率也可能存在地区差异4,9,10。,引起DILI的药物,已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等3,8。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤，详细信息参见LiverTox和HepaTox网站。,引起DILI的药物,在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂（HDS）是导致DILI的常见原因。对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。TCM-NM-HP-DS或HDS作为DILI的病因在全球越来越受到重视。2013年冰岛一项前瞻性研究表明该国HDS占DILI病因的16%1，美国DILIN数据显示HDS占DILI病因的20%以上。国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。国内有报道相关药物涉及TCM（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等4。,Michael D. Leise. Mayo Clin Proc.2014;89(1):95-106,我国药物性肝损伤病因演变的Meta分析。医学与哲学2013年10月第34卷第10B期,流 行 病 学,2,我国药物性肝损伤病因演变的Meta分析。张智峰等医学与哲学2013年10月第34卷第10B期总第487期,2016年本院收住院药物性肝损,共7人，年龄45-79岁，男性4人，女性3人。服用药物有NSAIDS 类药物：芬必得（即布洛芬）、尼美舒利、泰诺（酚麻美敏片）；抗结核药：异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺降血脂药：立普妥（阿托伐他汀），中药：补肾安神口服液（多种中药成分，含何首乌），国外购买的助眠药（SLEEP，成分为中药制剂如缬草、甘草、啤酒花、茯苓、知母），,2015 年药物性肝损伤诊治指南发病危险因素,1 遗传学因素 HLA以及药物代谢酶的基因多态性等2 宿主固有因素 年龄、性别、妊娠、营养不良、肥胖、糖尿病、基础肝病女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。,2015 年药物性肝损伤诊治指南发病危险因素,3 环境因素 吸烟、饮酒、感染等：过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险3。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。 4 药物因素 种类、用量、代谢特点、交叉致敏作用、药物间相互作用、复方制剂等,基础疾病,有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，HBV或HCV感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加12。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素11,2015 年药物性肝损伤诊治指南,2015指南明确了 DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义。耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对 DILI 的治疗决策有重要意义。,2015 年药物性肝损伤诊治指南,DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的上游事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的下游事件。药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和（或）其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型DILI13。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。,2015 年药物性肝损伤诊治指南,特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。药物代谢酶系（细胞色素P450等相代谢酶系和多种相代谢酶系）、跨膜转运蛋白（ATP结合盒B11等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽1B1等）的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常，而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡。持久和过强的内质网应激反应（ERSR）将打破非折叠蛋白反应（UPR）对应激的缓解效应，促进DILI进展。药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路，促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生。适应性免疫攻击可能是DILI的最后共同事件。,发病机制,5,固有型DILI：(直接肝损伤),存在量-效关系,在动物模型中可以被复制，可通过控制药物剂量进行预防，引起这类肝损伤最典型、最常见的药物就是对乙酰氨基酚。,特异质性肝损伤：IDILI,难以预测，无药物剂量依赖性，与用药疗程及应用途径也无相关性，潜伏期、病程临床表现的差异性较大。,发病机制,5,肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢作用分为： 第I相反应 依赖于细胞色素P450的单氧化酶系统，是一种多酶电子传递系统，是体内重要的氧化-还原酶系。第II相反应 与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子极性物质结合后水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改变了反应性，最终被排出体外。第III相反应 转运分泌，由胆汁排泄。,药物 P450自由基团 亲电子基团脂质过氧化 共价结合胞膜破坏 释出酶类 释出溶酶体酶损害肝细胞的结构和功能：Ca自稳机制 膜泵系统 线粒体系统 细胞骨架 细胞死亡,药物直接毒性作用示意图,发病机制,5,直接肝损伤,发病机制,5,特异质性DILI,遗传易感性,代谢特异性肝损伤,免疫特异性肝损伤,线粒体损伤机制,胆道损伤机制,特异质性DILI分子机制,Camilla Stephens, RauJ. Andrade.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014, 14:286292,2015指南提出，将 DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。指南新引进恢复性组织修复（RTR）的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修复为特征。两阶段模型阶段： I 是 DILI 的启动阶段，与药物的中间产物、自由基生成等机制有关，而阶段 II 是肝损伤的进展或消退阶段，与 RTR 的缺乏或充分相对应。,2015 年药物性肝损伤诊治指南 DILI 的病理分类,根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细胞损伤；根据临床分型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型；根据病程分为急性和慢性，急性 DILI 包括小叶性肝炎（轻、中、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综合征（SOS）、肝小静脉闭塞症（VOD）。总结而言，DILI 的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏病理的所有范畴，无特异性。,2015 年药物性肝损伤诊治指南 DILI的临床表现,急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生物化学指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状3,4。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现18。,2015 年药物性肝损伤诊治指南实验室检查,多数DILI患者的血常规较基线并无明显改变。过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（5%）。需注意基础疾病对患者血常规的影响。血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。血清ALT的上升较AST对诊断DILI意义可能更大，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性DILI患者ALT可高达正常值上限100倍以上，但也应注意某些DILI未必出现血清ALT显著上升，如50%服用他克林的患者可表现为ALT轻度升高，通常不进展为更严重的肝损伤。,2015 年药物性肝损伤诊治指南实验室检查,对于ALP升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比值（INR）1.5判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。,2015 年药物性肝损伤诊治指南影像学检查,急性DILI患者，肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性ALF患者可出现肝脏体积缩小。少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值，CT平扫见肝肿大，增强的门静脉期可见地图状改变（肝脏密度不均匀，呈斑片状）、肝静脉显示不清、腹水等24。超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。,临 床 分类,6,肝脏细胞受损的类型,R =(ALT/ULN)/(ALP/ULN) ULN-正常上限值,临 床 分类,6,急性DILI,慢性DILI,6个月,临 床 分类,6,药物性肝病分类,2015药物性肝损伤诊治指南推荐诊断流程图,2015 年药物性肝损伤诊治指南诊 断,7,续上图,RUCAM 简化评分系统,RUCAM 简化评分系统,注：最后判断：8，高度可能；6-8，可能性大；3-5，可能；1-2，不太可能；0，可除外,2015 年药物性肝损伤诊治指南DILI严重程度分级,级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。级（轻度肝损伤）：血清 ALT和或 ALP 呈可恢复性升高，TBil2.5ULN，且 INR1.5。多数患者可适应。 可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。 级（中度肝损伤）：血清 ALT 和或 ALP 升高，TBil 2.5ULN，或虽无 TBil升高但INR1.5。 级（重度肝损伤）：血清 和或 P 升高， TBilULN，伴或不伴 INR 1.5。 患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。 级（ALF）： 血 清 ALT和或 ALP水 平 升 高，TBil 10ULN或 每 日 上 升 1.0，INR2.0或 PTI，可同时出现（ ）腹水或肝性脑病；或（）与 DILI相关的其他器官功能衰竭。 级（致命）：因 DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。,2015 年药物性肝损伤诊治指南 DILI的规范诊断格式：完整的 DILI 诊 断 应 包 括 诊 断 命 名、 临 床 类 型、 病 程、RUCAM评分结果、严重程度分级,2015 年药物性肝损伤诊治指南,DILI的基本治疗原则是：（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；（4）ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生物化学检测，及时发现肝损并给予合理的治疗。,2015 年药物性肝损伤诊治指南药物治疗,（一）停药及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。有报道，肝细胞损伤型恢复时间约（3.33.1）周，胆汁淤积型约（6.64.2）周4。由于机体对药物肝毒性的适应性在人群中比较普遍，ALT和AST的暂时性波动很常见，真正进展为严重DILI和ALF的情况相对少见，所以多数情况下血清ALT或AST升高3ULN而无症状者并非立即停药的指征；但出现TBil和（或）INR升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发ALF/SALF的危险。,2015 年药物性肝损伤诊治指南药物治疗,美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：（1）血清ALT或AST8ULN；（2）ALT或AST5ULN，持续2周；（3）ALT或AST3ULN，且TBil2ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。上述原则适用对象为药物临床试验受试者，且有待前瞻性系统评估，因此在临床实践中仅供参考。对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。,2015 年药物性肝损伤诊治指南药物治疗,重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50150 mgkg-1d-1，总疗程不低于3 d。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。NAC是2004年被美国FDA批准用来治疗APAP引起的固有型DILI的唯一解毒药物。美国ALF研究小组8年24个中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性对照研究显示，NAC可提高早期无肝移植患者的生存率33。2011年美国肝病学会（AASLD）ALF指南推荐NAC用于药物及毒蕈引起的ALF的治疗。2014年ACG的IDILI临床诊治指南推荐应用NAC治疗早期ALF患者3。因在儿童非APAP引起的ALF随机对照治疗研究中结果不一致，故不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF的治疗，尤其是02岁的患儿3。,DILI药物治疗,还原型 谷胱甘肽（glutathion,GSH）：为谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者构成的三肽化合物，具有促进药物在2相反应中的生物特性。其半胱氨酸含有活性SH基，可捕捉体内自由基，参与抗氧化等多重生化反应，促进药物代谢、炎症恢复、保护细胞膜。 N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）：是细胞内还原型 谷胱甘肽的前体可促进在细胞内的生物合成。由于该药为脂溶性，分子量小于谷胱甘肽，从而比外源性谷胱甘肽更易进入肝细胞发挥治疗作用。,2015 年药物性肝损伤诊治指南药物治疗,糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生物化学指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。,药物治疗,糖皮质激素：糖皮质激素除抑制药物介导的免疫病理损伤外，还可通过调控胆汁酸代谢过程的关键酶和转运蛋白的表达，从而发挥反馈抑制胆汁酸的合成、催化胆汁酸的代谢、促进胆汁酸的分泌以及抑制胆汁酸在肠肝循环中再吸收等多重机制治疗胆汁淤积。它还可诱导多抗药相关蛋白（MPP2），促进胆红素转运入毛细胆管腔，对降低血清胆红素有明显作用。,2015 年药物性肝损伤诊治指南药物治疗,由于在注册的随机对照研究中可较好地降低DILI患者的ALT水平，我国CFDA最近批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。有经验表明，轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）。有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。对SOS/VOD早期应用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果25。妊娠期DILI的治疗，除了停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善，注意预防早产，加强胎儿监护以把握终止妊娠时机。,DILI的药物治疗,多烯磷脂酰胆碱（易善复）：药物中的外源性磷脂成分，进入机体后作为必需磷脂可主动与肝细胞膜及细胞器膜成分结合，形成生物膜的一部分，对已破坏的生物膜结构具有重要的修复作用，促进肝细胞的再生和重建。此外多烯磷脂酰胆碱还可通过保持细胞膜的稳定性，阻止免疫反应介导的肝损伤。水飞蓟素：水飞蓟素系从菊利植物水飞蓟（Silybum marianum）果实中提取分流而得的一种黄酮类化合物，可稳定肝细胞膜及保持其完整性，并可促进肝细胞超微结构复原，促进正常肝细胞的分裂及生长，提高肝细胞合成RNA及蛋白质的能力；同时水飞蓟素可促进脂肪转移及抗氧化作用，防止脂肪过度氧化及浸润，减轻肝脏脂肪变性；并可促进肝脏的代谢功能，增强其解毒作用，降低毒毒物对肝细胞的损伤。,DILI药物治疗,S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine,SAMe）：是在SAMe合成酶的作用下，由甲硫氨酸与ATP生成的化合物，在转甲基和转硫基过程中起着重要作用，转甲基作用可增加膜磷脂的生物合成，并增强K+-Na+ATP酶的活性，加快胆酸的运转，对肝内胆汁淤积有一点的防治作用；转硫基作用生成谷胱甘肽、促进药物的生物合成。熊去氧胆酸（UDCA）：是亲水样胆汁酸，可通过促进疏水性胆汁酸的分泌以及竞争性抑制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的吸收而阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管细胞的损害故可用于药物性胆汁淤积的治疗。此外，UDCA还具有免疫调节作用，通过抑制抗原递呈功能，进而抑制T淋巴细胞的激活，阻止药物介导的肝脏免疫病理损伤。,DILI的药物治疗,甘草酸：甘草酸在机体内通过水解形成葡萄糖醛酸和甘草次酸。葡萄糖醛酸促进药物在2相代谢反应中的生物转化，并促进胆红素的代谢而治疗不同的药物性肝病。甘草酸的分子结构与类固醇激素相似，在体内可通过与糖皮质激素竞争性与受体结合延缓类固醇激素的代谢失活或直接与靶细胞与受体结合而发挥类固醇激素样作用，从而抑制药物介导的免疫病理损伤。用药期间应警惕低血钾、高血压等副作用。,52,甘草酸是手性药物,18-甘草酸,18-甘草酸,肝脏分布：体：体2倍,肾脏分布：体：体1/4倍,抗炎保肝,假性醛固酮增多症,体较体的亲脂性强，肝脏的靶向性更强。,53,（三）肝移植,对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植33。,预防,安全用药：重在预防，应熟悉并重视药物的副作用及其临床表现，尽量减少损肝药物的应用或避免长期大量应用，慎重掌握联合用药指征。严密监测：使用新药或多种药物联合应用时，要注意检测毒副反应，定期检测肝功能、尿常规和血象，一旦出现黄疸或转氨酶增高、肝功能异常应立即停止可疑治疗药物。警惕高危人群和高危因素1.嗜酒或饮酒后服药可能改变药物的代谢，加重肝毒性。 2.长期营养不良，增加机体对药物肝毒性的易感性 3.妊娠妇女、老年人和儿童易发生药物性肝损,预防,新药开发过程中注重药物肝毒性监测，是预防急性药物性肝损伤的早期阶段。新药开发过程中，经动物实验及期、期和期的临床研究，已初步筛除具有明显肝毒性的药物。药物上市后仍应加强监测，一旦出现严重的急性药物性肝损伤，应及时做出药物不良反应因果关系的评价，并上报药监局 理想的方法是通过药物基因组学研究和（或）质量药物监测，以达到预防急性药物性肝损伤的个体化用药目的。,预后,急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月3年恢复19；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。韩国一项回顾性研究提示，213例DILI患者其30 d短期预后不良的比例高达13.1%，终末期肝病模型评分（MELD）和血红蛋白水平是患者短期预后的独立预测指标，而入院时肝损伤的临床类型（肝细胞损伤型、混合型或胆汁淤积型）与30 d短期预后的关系不大。,预后,药物性ALF/SALF病死率高。美国DILIN多中心、前瞻性、大型队列研究初步结果显示20，660例药物相关性肝损伤成年患者，发病6个月内有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中约53%与严重肝损伤直接相关。美国ALF研究小组收集的133例药物性ALF患者中，3周内未行肝移植者生存率仅为23%，接受肝移植者生存率为42%33。,Hys法则,Hys法则对判断DILI预后有重要参考价值。其核心内