格华止超越降糖PPT课件

格华止超越降糖,1,内 容,糖尿病与心血管疾病二甲双胍在糖尿病指南的地位控制血糖,改善胰岛素抵抗格华止对心血管疾病多重危险因素的益处格华止-全面控制心血管疾病的危险因素 有效预防心血管并发症的发生,2,糖尿病（DM）,病因：遗传、环境、免疫等机制：胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍特征：以慢性高血糖为特征， 以慢性并发症为主要危害性质：代谢性疾病、进展性疾病、增龄性疾病,3,糖尿病流行病学调查: 20032025国际项目(百万),25.0 39.759%,10.419.788%,38.244.216%,1.11.759%,13.6 26.998%,全世界 2003 = 189 million 2025 = 324 million增加 72%,81.8156.191%,18.235.997%,Zimmet P et al., Nature 414 (2001) 782,近50未被诊断,4,近20年我国T2DM患病率急剧上升全国部分省市的调查 1980年 0.67% 1996年 3.21% 2002年 4-5%我国DM患病率还在继续增加,中国糖尿病流行的现状,5,糖尿病的患病率,1997.08-1998.08 中国12个地区（40-99岁，29558人）调查,国家“九五”攻关计划糖尿病研究协作组 中华内分泌代谢杂志 2002；18(4):280,6, 是一个非传染性流行病； 多基因异常为内在因素，环境为外在的促发因素 归属于慢性代谢性疾病； 一旦发生，将伴随终生 常合并其它代谢异常或慢性疾病； 代谢综合征，一组病变 主要危险：大小血管慢性损伤所致的脏器病变， 尤其是心血管病变,糖尿病的特点,7,IFG空腹血糖减损;IGT糖耐量减损;IPH单纯负荷后高血糖,空腹血糖,负荷后血糖,6.1mmol/L,7.0mmol/L,7.8mmol/L,11.1mmol/L,IPH,IFG/IGT,IGT,IFG,T2DM,NGT,糖尿病的诊断标准,8,2型糖尿病（95%）,1型糖尿病,其他类型糖尿病,妊娠糖尿病,糖尿病的分型,9,糖尿病的实验室检查,血糖控制指标 空腹血糖（过夜空腹10小时） 进餐后 2 小时血糖 诊断依据（按标准负荷：75gOGTT or 100克馒头） 平时控制水平（按平时进餐、服药） 糖化血红蛋白(HbA1c) 糖化血清蛋白(果糖胺),胰岛细胞功能指标 胰岛素 空腹和进餐后小时（标准负荷或平时） C 肽 空腹和进餐后小时（标准负荷或平时） 可多时点测定，需与同时测定的血糖值对应比较,10,糖尿病的实验室检查,血脂控制指标 总胆固醇 (Ch)、 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-ch) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-ch ) 甘油三酯 (Tg)、 载脂蛋白(apoA apoB),其它代谢指标 总蛋白、白蛋白 血尿酸 血电解质 血红蛋白,尿液常规 尿蛋白 尿糖 酸碱度 尿比重 白细胞 红细胞,11,糖尿病的实验室检查,相关脏器功能指标 心脏(心电图 超声心动图) 血管(B超) 肾脏(尿微量白蛋白、血肌酐、尿素) 眼(眼底镜 荧光造影) 凝血指标(纤维蛋白原 凝血时间),12,WHO为糖尿病下的定义：糖尿病时的慢性高血糖，将导致各种组织，特别 是眼睛、肾脏、神经、心血管及脑血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。,慢性并发症 大血管病变 心、脑、肢体血管梗塞 微血管病变 肾脏、视网膜、神经等病变,急性并发症 酮症酸中毒，高渗性昏迷,代谢综合征 高血压病，冠心病，脂代谢紊乱，肥胖， 尿酸代谢异常（痛风）,致残率高盲、聋、呆拐、瘫,身心、社会、经济影响大,中国 2000 3000万糖尿病 人均医疗费9000人民币/年 全年：270亿人民币,糖尿病的危害,致死率高！,13,饥饿的肌肉,异常肾脏,胃满不适,HDL降低,肝脏过劳,耗竭的胰腺,过多的甘油三酯,浑浊的眼睛,残破的血管,HDL-CH,14,糖尿病,心血管并发症是糖尿病最主要的并发症,Morgan CL. Diabet Med 2000;17:146-51,15,心血管疾病是糖尿病最常见的合并症及死亡原因,50%新诊断的2型糖尿病患者伴有心血管疾病的征象75% 糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住院动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因 75% 死于冠状动脉粥样硬化 25% 死于脑血管和周围血管疾病,Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543.,16,有糖尿病和无糖尿病状态下的心血管危险因素和事件,心血管事件,心血管危险因素,Colwell JA. Semin Thromb Hemost. 1991; 17: 439-444.,17,内 容,糖尿病与心血管疾病二甲双胍在糖尿病指南的地位控制血糖,改善胰岛素抵抗格华止对心血管疾病多重危险因素的益处格华止-全面控制心血管疾病的危险因素 有效预防心血管并发症的发生,18,改善血糖控制的障碍,以往治疗模式的问题分阶段治疗方法常导致长期的血糖控制不稳定单药治疗不能应对2型糖尿病的双重损害,饮食控制联合&单药治疗口服胰岛素 锻炼药物,以往的治疗模式,19,IDFWPR 2型糖尿病指南(2005) 肥胖2型糖尿病患者的药物治疗,20,IDFWPR 2型糖尿病指南(2005) 非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗,21,BMI 体脂,22,ADA和EASD高血糖治疗的原则（2006）,23,第一步治疗就选择二甲双胍，并贯穿整个治疗过程,ADA/EASD专家组已经认识到，单靠改变生活方式通常无法达到控制血糖或代谢方面的目标选择一种降糖药物时，除考虑它的降糖效力外，还要考虑它降糖以外的作用，如减少糖尿病远期并发症、安全性、耐受性和费用绝大多数患者为获得更大的治疗效果，在糖尿病治疗的开始和过程中都一直需要二甲双胍,24,内 容,糖尿病与心血管疾病二甲双胍在糖尿病指南的地位控制血糖,改善胰岛素抵抗格华止对心血管疾病多重危险因素的益处格华止-全面控制心血管疾病的危险因素 有效预防心血管并发症的发生,25,二甲双胍的发展趋势 1957 - 2003,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,医生支持率,50年期,二甲双胍在美国批准上市,1995,美国“大学联合糖尿病研究计划”关于苯乙双胍的研究结果,1968,26,现有口服降糖药的作用部位,磺脲类格列奈,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,27,药理作用,二甲双胍,脂肪,肌肉,肝脏,二甲双胍,抑制葡萄糖在肠道的吸收,抑制肝糖异生，降低肝糖输出，有效降低空腹血糖；,改善肌肉等周围组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的摄取利用，有效控制餐后血糖,抑制脂肪组织分解，降低游离脂肪酸（FFA）水平，减少对细胞的脂毒性；,高糖血症,28,ADA和EASD：高血糖起始治疗及全程治疗采用的口服药物,Why 二甲双胍 Not,磺脲类格列耐类噻唑脘二酮类（TZDs）-糖苷酶抑制剂,29,选择降糖药物的原则,充分考虑药物本身特点，包括降糖效力安全性、副作用、耐受性、依从性病人负担、费用降糖外的作用控制心血管病危险因素预防心血管并发症,DIABETES CARE.2006; 29(8):1964-1965,30,UKPDS: HbA1c每下降1，并发症的下降率,*截肢或致命末梢血管疾病p 0.0001 对比基线; p = 0.035,HbA1c下降1，相应危险性的下降（）,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,21,任何糖尿病相关终点,21,糖尿病相关性死亡,14,所有原因死亡率,14,心肌梗塞,12,中风,43,末梢血管疾病,37,微血管疾病,19,白内障摘除,Adapted from Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 40512.,31,单个干预措施的降糖效力,DIABETES CARE.2006; 29(8):1964,32,单个干预措施的优缺点,DIABETES CARE.2006; 29(8):1964,33,二甲双胍的安全性和耐受性,单药治疗不会导致低血糖的发生总体耐受性良好，最常见的不良反应是胃肠道副作用乳酸酸中毒非常罕见（1/100000）,DIABETES CARE.2006; 29(8):1965-1966,34,二甲双胍的胃肠道反应与剂量调节有关,二甲双胍总体耐受性好，最常见的不良反应是胃肠道副作用，但通过指导调节剂量可以有效避免这个副作用起始低剂量（500mg），日1或2次，餐时服用（早餐和/或晚餐）；5-7天后，如果无胃肠道反应，则增加剂量, 早餐或晚餐前增加至850或1000mg；提高剂量后如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过段时间再尝试提高剂量通常最大剂量是850mg bid，剂量提高至3g/天疗效增加不多，胃肠道的不良反应限制了这种剂量的使用。在可耐受的前提下，应该在12月内增加到能达到最大效果的剂量,DIABETES CARE.2006; 29(8):1968-1969,35,二甲双胍的乳酸酸中毒非常罕见,Holstein and Stumvoll, Diabetologia 2005,36,Cochrane权威综述2006年荟萃分析,Authors Conclusions There is no evidence from prospective comparative trails or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis, or with increased levels of lactate, compared to other anti-hyperglycemic treatments if prescribed under the study conditions,ReviewRisk of fatal and nonfatal lactic acidosis withMetformin use in type 2 diabetes mellitusS Salpeter, E Greyber, G Pastemak, E Salpeter,Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3,“无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关”,37,二甲双胍的价格便宜,二甲双胍是唯一一个在全球范围内都可以容易获得的双胍类药物基于费用的考虑，普通的二甲双胍是治疗的第一选择在一些国家可获得长效二甲双胍，每天只需服用1次,DIABETES CARE.2006; 29(8):1965,1969,38,循证医学研究结果：DPP研究：在IGT患者，使用格华止可以 有效减少DM的发生率格华止可以用于IGT 患者的干预,预防糖尿病,39,盐酸二甲双胍对糖耐量减低患者的干预研究,Diabetes medicine,1999,16: 477-481 李春霖，潘长玉，陆菊明等,40,方 法,对象：2次经OGTT证实的IGT患者90例。方法：随机将患者分为二甲双胍治疗组和对照组（服安慰剂）， 观察时间为1年。期间每3月观察 一次。指标：身高、体重、腰围、臀围、血压 血糖、胰岛素、HbA1c、尿微量白蛋白排泄率 血脂、肝功能、肾功能完成观察者：治疗组33例，对照组37例 治疗组3例迁居外地、7例服药不规律、2例出现消化道反应退出 对照组2例迁居外地、6例服药不规律。,41,结 果,P=0.011,42,结 果,与对照组比较，二甲双胍治疗除了可以降低血糖、改善胰岛素敏感性外，还具有降低体重、改善腰臀比值，降低胆固醇和甘油三酯、降低收缩压和舒张压的作用，P0.05。副作用：恶心、纳差2例，退出 2例轻度恶心、纳差、腹泻，自行缓解。,43,结 论,二甲双胍具有逆转IGT患者糖代谢异常的作用,同时可以改善IGT患者的多项代谢异常。,44,改善胰岛素的作用,A.B. Johnson, et al. Metabolism. 1993 Sep;42(9):1217-22,45,增加T2DM的胰岛素敏感性，葡萄糖摄取增加,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40,46,UKPDS34: 格华止改善胰岛素敏感性，有效控制血糖,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,47,在IGT患者中，改善胰岛素抵抗，有效降低HBA1c,Diabetes. 2005 Aug;54(8):2404-2414.MARK E. MOLITCH,et al. J Am Soc Nephrol. 2003；14: S103S107.,48,内 容,糖尿病与心血管疾病二甲双胍在糖尿病指南的地位控制血糖,改善胰岛素抵抗格华止对心血管疾病多重危险因素的益处格华止-全面控制心血管疾病的危险因素 有效预防心血管并发症的发生,49,更新糖尿病治疗目标概念,由单纯强调血糖控制 全面治疗糖尿病患者 心血管等并发症的危险因素,50,糖尿病心血管危险因素干预,IDF 2005； 2005年中国糖尿病防治指南,51,对药物降糖外作用的要求,控制心血管病危险因素高血压脂代谢紊乱体重指数胰岛素抵抗胰岛素分泌能力预防心血管并发症,DIABETES CARE.2006; 29(8):1964-1965,52,UKPDS 23. BMJ. 1998;316:823-828.,2型糖尿病中重要的心血管危险因素,53,格华止与心血管危险因素,Grant Diabetes Care 1996; 19: 64-66.DeFronzo et al N Engl J Med 1995; 333: 541-549.Nagi and Yudkin Diabetes Care 1993; 16:621-629.,54,Cochrane：格华止有效改善舒张压,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,55,格华止全面调节血脂,DeFronzo RA ,56,格华止是唯一可以降低体重的口服降糖药,57,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,UKPDS34：唯有格华止能控制体重,58,Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).,数据为治疗6个月的平均值,体重(kg)体重指数 (Kg/m2)总脂肪 (L)总皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)内脏脂肪 (L)瘦体重,与基础比较的改变值- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0,% 下降值 4% 4% 9% 7%11%15%无变化,P 0.006 0.006 0.014 0.025 0.0130.01NS,格华止对体重组成的影响,59,Ann Intern Med. 2005 Apr 19;142(8):611-9,格华止显著降低腰围,60,格华止降低2型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 水平,Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care 1993;16:621-9,61,格华止显著降低因子XIII活性，且呈剂量依赖性,Standeven KF et al. Diabetes 2002;51:189-97,62,格华止改善血小板凝聚性,Marfella R et al. Diabetes Care. 1996;19:934-939.,63,格华止对IGT患者内皮活性的影响,Caballero AE et al. ADA 2003 (Abstract 86-OR),64,格华止对内皮功能的影响,Mather KJ et al. JACC 2001;37:1344-50,65,内 容,糖尿病与心血管疾病二甲双胍在糖尿病指南的地位控制血糖,改善胰岛素抵抗格华止对心血管疾病多重危险因素的益处格华止-全面控制心血管疾病的危险因素 有效预防心血管并发症的发生,66,胰岛素抵抗是导致动脉粥样硬化的主要原因,67,二甲双胍的抗动脉粥样硬化效应,作者Agid &MaquieSterne &BrohonSirtori et alMarquie,年份69727778&83,模型胆固醇喂养，兔高脂喂养 + 肾上腺素和甲状腺素性高血糖，兔胆固醇喂养，兔胆固醇喂养，兔,二甲双胍120 mg/kg/dpo/100 mg/kg/dbid 60 天120 mg/kg/dpo 8 天& 80 mg/kg/dbid po f 2 月,结果冠脉和主动脉粥样 斑块 主动脉粥样斑块主动脉粥样斑块 主动脉壁脂质总量 主动脉脂质中 14c醋酸盐整合,68,UKPDS 34: 二甲双胍和终点事件,平均剂量2000 mg/天,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,69,UKPDS 34: 格华止，唯一有充分证据证明具有大