第四章药物不良反应和药源性疾病

第四章药物不良反应与药源性疾病,胡国新（温州医学院药理教研室）,药物具有两重性：治疗作用（治病）/不良反应（致病）药物不良反应（Adverse Drug reaction, ADR）广义：药物引起的与治疗目的无关的和有害的反应。 WHO：在预防、诊断或治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常剂量药物时出现的与治疗无关的和有害的反应。 我国卫生部药品不良反应监察中心：上市药品在正常用法用量情况下发生的与用药目的无关的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药、用药差错,一、药物不良反应的分类发生时间（Onset）从最后一次给药至首次出现ADR的时间 急性：0-60分钟，占4.3%; 亚急性：1-24小时，占86.5% 潜伏性: 大于2天，占3.5%程度(Severity) 轻度：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。 中度：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。 重度：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或紧急处理类型(Type) 药理学，发生机制,一、药物不良反应的分类（一）Davis（戴维斯）分类法A型：是原有药理作用，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。特点：严重程度与用药剂量有关。一般能预测。发生率高，死亡率较低。B型：是与固有药理作用无关的异常反应。特点是与剂量无关。主要与机体的特异体质有关，如变态反应。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。 （二）Inman（英国南安普敦大学教授 ）分类法：A型；B型；C型。C型：以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。,ADR的药理学分型,A型 (Augmented) ：是药理作用过强所致通常是剂量相关的,并可以预知发生率高,基本上三分之二的ADR是A型包括:副作用,毒性反应,后遗效应,首剂效应,继发反应,停药综合征等例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干,B型 (Bizarre)：与剂量不相关,不可预知与常规的药理作用无关包括:变态反应,特异质反应等例如：氯霉素和再生障碍性贫血,ADR的药理学分型,ADR的药理学分型,C型 (Chronic) :与长期用药相关涉及剂量蓄积例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性,ADR的药理学分型,D型 (delayed):迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）,二、药物不良反应发生机制（一）A型：,血药浓度过高,作用时间过长,机体敏感性过高,药理作用的加强和延续,药动学,药效学,1、药动学机制：吸收、分布、代谢、排泄。（1）吸收：胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除等。吸收增加，血浓度升高，有可能出现毒性反应。吸收不规则，影响因素多；个体差异大；与影响胃肠功能的药物合用。不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在50%80%之间，不同厂家生产的地高辛片剂生物利用度变动在20%80%之间。服药时饮酒，可使消化道血管扩张，增加药物吸收，从而易引起ADR。如服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。六十年代后期在澳大利亚发生的爆发性苯妥英钠中毒事件，由于药厂将苯妥英钠胶囊剂的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，提高了胶囊中苯妥英钠的生物利用度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥英钠毒性反应。,（）分布：主要相关因素为血浆蛋白和药物与组织亲和力四环素类能与新形成的骨络合产生四环素类-钙正磷酸盐络合物，可使妊娠后期胎儿和新生儿骨生长抑制，幼儿牙齿变色和畸形。氯喹和吩噻嗪类药物对黑色素有高度亲和力，药物高浓度的蓄积在黑色素的眼组织中易引起视网膜变性。氨基糖苷类抗生素分布在肾皮质和内耳较多，易致肾毒性和耳毒性。,肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可达105h(一般患者t1/2为46h)，从而易致不良反应。,疾病,（）代谢（肝药酶的活性）：肝脏疾病；药酶诱导剂和药酶抑制剂；种族和遗传多态性,（）排泄：肾血流量。肾小球滤过率，肾小管重吸收。肾小管主动分泌。婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者由于肾小球滤过减少、主要经肾消除的药物从肾排泄变慢，血浆半衰期延长。易产生A型不良反应。如多粘菌素，患者的肾功能正常时，其神经系统的不良反应发生率约为7，而肾功能不良时可达80。,2、靶器官敏感性增强乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T 4)等，本身并无抗凝作用，但如与抗凝药华法林合用，由于这些药物能增强华法林对肝受体部位的亲和力，使其抗凝作用增强而出现A型不良反应。,（二）B型：1、药物异常：青霉素过敏性休克；四环素范可尼(Faconi-like syndrome)综合征。 在60年代报道，应用四环素后出现恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒等症状，系由四环素的降解产物4-差向脱水四环素所致。 2、机体异常：免疫学机制：变态反应。遗传素质：特异质反应。,I型 ： 肥大细胞脱颗粒释放。荨麻疹，支气管哮喘，血管神经性水肿，过敏性休克，死亡。青霉素，链霉素，普鲁卡因，含碘药物II型 ： 药物-抗体-细胞膜蛋白，在补体参与下使细胞溶解。奎尼丁等引起血小板减少，氯磺丙脲等引起白细胞减少，青霉素等药引起溶血性贫血。 III型： 药物- IgG，在补体参与下损伤血管内皮细胞。血清病：发热，关节痛，淋巴结肿大，荨麻疹，皮疹，哮喘。 青霉素，链霉素，磺胺类，抗甲状腺药。IV型：致敏的T-cell引起炎症反应。局部用药引起的皮炎。局部用抗生素，抗真菌药，抗组胺药等。,变态反应,在非洲、地中海、菲律宾人中常见。伯氨喹、氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素K、丙磺舒、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。,G-6-PD缺陷,三、药物不良反应危害,由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%5%死亡的0.24%2.9%与药物不良反应有关。每年可延长3300万人的住院日，多花的医疗费将近15亿。殃及下一代：怀孕早期的妇女用雌激素（己烯雌酚），有可能使其女儿在20岁左右发生阴道腺癌。,What we see is “Tip of the unreported iceberg”,11,氨基比林引起粒细胞缺乏症 氨基比林为解热镇痛药，于1893年合成，1897年在欧洲上市，1909年进入美国市场。1922年以后在德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国发生了许多粒细胞缺乏症患者，主要表现为易患感染性疾病，严重者死亡，经调查证实为氨基比林所致。1931年-1934年，仅美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。 磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭 磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂，儿童易服用；1937年9月10月间，发生了258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要为二甘醇所致。 反应停致海豹肢畸形：上世纪50年代末60年代初，在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成10000余例短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。,历史上重大的药害事件,氯碘喹啉致亚急性视神经病变 1971年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达11000例。己烯雌酚致少女阴道腺癌 1966年-1969年美国波士顿妇科医院发现8例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，导致女儿阴道腺癌。四咪唑致迟发性脑炎 我国上世纪70年代广泛使用四咪唑后，不同于典型病毒性脑炎的“散发性脑炎”明显增多，估计当时每年发病数达20万例。药物性耳聋 有资料显示1990年我国有聋哑儿童180余万人，约60%由药物引起即有100万药物性耳聋，主要致聋药物为氨基糖苷类抗生素。,历史上重大的药害事件,关木通 Caulis Aristolochiae Manshuriensis (英)Manshurian Aristolochia Stem 别名马木通、万年藤、淮木通。 来源为马兜铃科植物木通马兜铃Aristolochia mandshuriensis Kom.的茎藤。,马兜铃酸急性肾衰、慢性肾衰、肾小管酸中毒,四、药物不良反应监测 药物上市后的监测，或称售后调研。是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。,新药的临床研究有其局限性： FIVE TOO: 设计 too simple 范围 too narrow 人数 too small 受试者 too middle 时间 too short 发生率低的罕见的不良反应。长期作用才能发现的不良反应。人和动物的种族差异。,必要性,意义,及时发现各种类型的不良反应（严重的、罕见的、前所未有的、长期毒性作用）。指导临床合理、安全用药。药物重新评价。及时淘汰有严重不良反应的药品。从中发现新的用途，老药新用。上市后药物进行再审查。,老药新用米诺地尔: 降压药长毛改做生发剂沙度利胺: 抗麻风抑制细胞增殖治疗多发性骨髓瘤 酮康唑: 抗真菌降低血睾酮水平治疗晚期前列腺癌西地那非: 抗心绞痛勃起亢进治疗勃起功能紊乱(ED)他汀类: 调血脂刺激骨的形成治疗骨质疏 松性骨折 开发新药如COX-2抑制剂的发现，或将特非拉定改造为非索非拉定，氯雷他定改造为去甲氯雷他定，阿司咪唑改造为去甲阿司咪唑。,检测范围,有关新药任何可疑的不良反应。明显影响病人治疗的不良反应：可能危及生命，可能致残，导致住院时间延长。特殊群体用药：老年人,儿童,孕妇、产妇。罕见或尚未报道过的不良反应。药物相互作用所致的不良反应。,1.自发呈报系统（spontaneous reporting system）：正式：指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，专门委员会或监测中心。收集、整理、分析各处自发呈报上来的资料并负责反馈。英国 “黄卡系统”（Yellow Card System）澳大利亚 蓝卡系统”（Blue Card System） 非正式：由医生发现可疑药物不良反应后向杂志投稿。自发呈报的优点是监测范围广，药物上市后即加入被监测行列，没有时间限制。可以及早得到警告。缺点是资料偏差和漏报。 自发呈报率 1%10%。,监测系统,各国ADRs监测机构,1962年美国要求制药公司向FDA呈报ADR报告；1964年英国药物安全委员会和黄卡系统；1963年澳大利亚药物评价委员会和药物不良反应咨询委员会及蓝卡系统。1970年成立WHO药品监测中心（现名WHO国际药品监测合作中心，瑞典Uppsala)我国于1989年卫生部成立药品不良反应监测中心,集中监测系统： 是指在一定时间一定范围内根据研究目的详细记录药物和药物不良反应发生的情况，以研究药物不良反应发生的规律。,2.重点医院监测（intensive hospital monitoring） ：病人源性（patient-oriented）和药物源性（drug-oriented）监测。 3.重点药物监测（intensive medicines monitoring）：一部分新药进行上市后监测,4.利用流行病学原理和方法监测5.计算机监测,波士顿药物监测协作计划（boston collaborative drug surveillance programme,BVDSP) 最成功的医院集中监测,1966年开始，协作范围一度扩大到6个国家的19家医院。确定了住院病人中ADR的发生率。静脉注射利尿酸引起胃肠道出血。苯妥英钠可使血尿素氮增高。水合氯醛增加华法林的活性。肝素在妇女尤其是老年妇女更易引起出血。,监测方法,在监测系统的基础上进行的研究,个例报告（anecdotal reporting）：向杂志投稿。少见的、独特的或严重的。综合分析（intensive event recording）：即把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，总结规律。定量综合评价。记录联结（record linkage）：将发生于个人的事件如出生、死亡、婚姻、住院情况、处方等通过一种独特方式联结起来，从中发现与药物有关的事件。典型例子有牛津记录联结研究、对医疗资助方案的药品分析和调查研究（COMPASS）、处方-事件监测（PEM）等。 病例对照研究（case- control studies）：是在人群中选择病例组（可疑药物引起的不良反应）和对照组，采用统计学方法比较可疑药物的暴露率。多为回顾性研究。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系。队列调查（cohort studies）：将固定人群分为药物组和对照组，以观察不良反应的发生率。多为前瞻性研究。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。（诱发胃癌？增加死亡率？）,牛津记录联结研究1962年开始，43117人。两年内获得的资料：基本人口统计资料（Oxford Community Health）；70名开业医生处方的影印件（计价局）；住院、生育、死亡的详细资料（原始的牛津记录）；诊断（诊断索引）。分析药物与事件的相关关系。镇静药交通事故。,对医疗资助方案的药品分析和调查研究（COMPASS）美国的医疗资助方案于1972年开始计算机管理，至1981年达600万人。非甾体抗炎药和胃肠道出血/磺胺与血小板减少/酚噻嗪与肝损害/口服避孕药与胆石症。,处方-事件监测（PEM）英国1982年开始。目前收集新上市药物一年内所有的处方。,医生,病人,药房,政府计价局,药品调研中心,复印,调查表,不良反应的判断,疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。激发试验：再次接触是否出现同样反应。 病人过去的反应史。, 6要素,Naranjio记分法,肯定：=9分 很可能：58分 可能：14分 可疑：2万u/次静脉大剂量注射1400u/日脑脊液浓度8-10u,GLU GABA,GAD,2药源性周围神经炎 药物引起的末梢神经炎，是肢体远端的多发性神经损害，主要表现为肢体远端对称性的感觉、运动和植物神经障碍。引起周围神经炎的药物很多，常见的有氯霉素、链霉素、戒酒硫、乙胺丁醇、金制剂、异烟肼、阿糖胞苷、长春新碱、秋水仙碱、普萘洛尔，痢特灵、呋喃西林、磺胺类、氟喹诺酮类、甲硝唑、冠心宁、格鲁米特、甲基麦角酸、肼苯哒嗪、甲喹酮、吲哚美辛、胺碘酮、保泰松、他巴唑、丙咪嗪、氨苯砜、依米丁、氯喹等。,氯碘喹啉为1933年问世的抗阿米巴虫药，60年代应用广泛。至60年代末，日本出现一种“斯蒙病”，症状有：剧烈腹痛，视功能障碍，运动麻痹，患者达7800人，死亡350人，曾误认为是传染病，后找出原因，此系药所致，停止使用后该病发病率降为零。,氯碘喹啉和双碘喹啉致亚急性脊髓视神经病,2g/日 长期使用,3药源性锥体外系疾病 药物引起锥体外系反应比较常见，主要有帕金森综合征（震颤麻痹综合征）、急性肌张力障碍以及迟发性运动障碍。多由吩噻嗪类、丁酰苯类、利血平、胃复安等引起。4药源性颅内压增高综合征 视乳头水肿、视觉障碍、婴幼儿前囟隆起。脑脊液检查正常、发展缓慢、可自行缓解。喹诺酮类抗菌药、维生素A、肾上腺皮质激素在治疗过程中停服或减量时，也会出现。5药源性癫痫 氯丙嗪、喹诺酮类抗菌药、抗肿瘤药（塞替派、氨甲喋呤、卡氮芥等）等。,（五）药源性血液疾病,特点：一种药物可引起不同的血液病同一种疾病可由许多不同结构的药物引起药物之间存在交叉反应。1.再生障碍性贫血：氯霉素、抗肿瘤药（卡氮芥、环磷酰胺、氨甲喋呤、阿糖胞苷、阿霉素等）、某些中药（牛黄解毒片、别丁、柴胡等）等。2巨幼红细胞性贫血：影响叶酸代谢的药物。抗癫痫药（苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮）、抗肿瘤药（氨甲喋呤等）、抗菌和抗寄生虫药（乙胺嘧啶、甲氧苄啶、对氨基水杨酸）等。3溶血性贫血：抗菌药（青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺类、利福平等）、甲基多巴、奎尼丁、解热镇痛药等引起免疫性溶血性贫血；解热镇痛药、抗疟药、磺胺类药、砜类在G-6-PD缺乏患者引起溶血性贫血。,4高铁血红蛋白血症：硝酸甘油、利多卡因、非那西丁、伯氨喹啉、维生素K、高锰酸钾等。5血小板减少症： 皮肤瘀点、瘀斑、黏膜出血、黑便、血尿和阴道出血等，出血严重时可致贫血。抗菌药（复方新诺明、甲氧苄啶、氯霉素等）、解热镇痛药（阿司匹林、保泰松、非那西丁、吲哚美辛等）、利尿药、抗糖尿病药、抗癫痫药等。6白细胞减少症：主要是粒细胞减少。抗癌药物、吩噻嗪类、抗抑郁药、抗甲状腺药、磺胺类、抗生素、抗癫痫药等。7白血病 指长期应用某种药物治疗疾病时诱发的白血病，临床上多见于40岁以上患者，常为急性非淋巴细胞白血病。常见致病药物为所有抗肿瘤药、抗菌药（复方新诺明、氯霉素），解热镇痛药，抗癫痫药（苯妥英钠）等。,（六）药源性胃肠道疾病,因多数药物口服，胃肠道是不良反应最常见的部位之一，发生率在20-40%。胃黏膜糜烂和溃疡；小肠结肠炎症、溃疡和出血；肠运动障碍；胰腺炎。,1.非甾体抗炎药致胃肠黏膜出血和溃疡。 据报道美国服用阿司匹林致胃肠道出血死亡的儿童达500例。2.林可霉素，克林霉素致伪膜性肠炎。 青霉素类可致出血性结肠炎。,（七）药源性呼吸系统疾病,1.支气管哮喘2.肺水肿3.过敏性肺泡炎和肺纤维化4.呼吸衰竭,可能引起支气管哮喘的药物,青霉素头孢菌素红霉素四环素类灰黄霉素氯霉素链霉素新霉素多粘菌素呋喃妥因右旋糖苷,阿司匹林吗啡硫喷妥钠琥珀胆碱乙酰半胱氨酸噻嗪类含碘造影剂,受体阻断药,抗血清血浆全血疫苗,最为严重的反应是肺纤维化，为持久的、不可逆的损伤，可致死。博莱霉素，胺碘酮，白消安，环磷酰胺等均可引起肺纤维化。,肺纤维化,（八）药源性运动系统疾病1骨质疏松症 ： 药物引起单位体积内骨量减少、骨皮质和骨小梁变薄、骨组织显微结构异常、容易骨折。主要致病药有肾上腺皮质激素类药、肝素等。2佝偻病和骨软化症： 糖皮质激素、消胆胺、Al3+药物、含Mg2+药物等可致骨质脱钙；氟喹诺酮类抗菌药可损害幼儿的骨关节软骨。其他还有抗癫痫药（苯妥英钠、苯巴比妥等）、矿物油、酚酞、消胆胺、氢氧化铝等。,3.关节损伤： 氟喹诺酮类、哌唑嗪、左旋咪唑、干扰素、青霉素、硫氧嘧啶类、右旋糖酐铁等。4骨骼肌损伤： 表现为肌肉疼痛、无力、动作困难、肌肉萎缩、震颤等。主要致病药物有氯喹、安妥明、哌唑嗪、普萘洛尔、胺碘酮、肾上腺皮质激素、琥珀胆碱、螺内酯、庆大霉素、氨苄西林等。他汀类调血脂药-骨骼肌病变。,（九）药源性代谢及水电解质紊乱1糖尿病 ：非糖尿病患者多次空腹血糖7.8mmol/L, 已经控制的糖尿病患者病情恶化。肾上腺皮质激素类药、噻嗪类利尿药、降压药（二氮嗪、硝苯地平、可乐定、胍乙啶）、雌激素和口服避孕药、甲状腺素等。2低血糖 血糖浓度低于2.78mmol/L，交感神经过度兴奋或脑功能障碍。胰岛素、磺酰脲类、双胍类、普萘洛尔等，阿司匹林、水杨酸钠、丙戊酸钠、异丙吡胺、甲基多巴、可乐定等也可引起低血糖。,3尿崩症：抗利尿激素不足（中枢性尿崩症）或肾小管细胞对抗利尿激素不敏感（肾性尿崩症）。引起中枢性尿崩症的药物主要是酒精、阿托品、受体激动剂、苯妥英钠、可乐定、氢化可的松等；引起肾性尿崩症的药物主要是去甲金霉素、阿米卡星、锂盐等。 4高脂血症：-受体阻断药（普萘洛尔、安替洛尔、美多洛尔等）、抗高血压药、利尿药、雌激素等。,5低钾血症 ： 长期应用排钾利尿药、肾上腺皮质激素、生胃酮等通过对肾的作用，促进钾的排泄；渗透性利尿剂、抗菌药（氨基糖苷类、第一代头孢菌素、多黏菌素、二性霉素B等）对肾小管细胞的毒性作用或细胞的能量代谢而影响钾的吸收，促进钾排泄；胰岛素促进钾离子向细胞内转移，造成低血钾。6高钾血症: 5.6mmol/L，并伴有一系列症状和体征。钾盐、库存血液、留钾利尿剂（螺内酯、氨苯喋啶等）、环孢菌素、血管紧张素转换酶抑制剂（卡托普利等）、解热镇痛药（保泰松等）、肝素、碳酸锂、-受体阻断药、琥珀胆碱、精氨酸等。,7低镁血症: 0.7mmol/L，肌肉兴奋性极度增强，伴低钾、低钙。利尿剂（呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪等）、洋地黄类（地高辛、西地兰等）、抗生素类（庆大霉素、卷曲霉素等）、胰岛素、肾上腺皮质激素、氯化铵等。8低钙血症: 血钙降低,神经肌肉兴奋性增高。抗菌药物（新霉素、庆大霉素、卷曲霉素等）、抗惊厥药、激素类、（肾上腺皮质激素、降钙素、胰岛素）、利尿剂（呋塞米、依他尼酸、氨苯喋啶等）、洋地黄类（地高辛、西地兰等）、络合剂、缓泻剂等。,（十）药物变态反应 1型变态反应 又称立即型反应。表现为过敏性休克、支气管哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、过敏性紫癜等。主要致病药物有青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、胰岛素等。2型变态反应 即细胞毒型反应。表现为白细胞减少症或粒细胞缺乏症、血小板减少症、溶血性贫血、急性间质性肺炎、狼疮综合征和类肌无力综合征。主要致病药物为青霉素类、甲基多巴、头孢菌素类、左旋多巴、甲灭酸等。,3III型变态反应 即免疫复合物型。表现为药物热、血清病综合征、全身性脉管炎、血小板减少症和粒细胞缺乏症。常见于用磺胺类、疫苗、巴比妥类、口服避孕药等治疗的病人。4型变态反应 即细胞免疫型或迟发型变态反应。表现为药疹、急性胆汁淤积综合征、再生障碍性贫血和脑炎脑病综合征，常见于磺胺类、四环素、青霉素等治疗的病人。,（十一）其他药源性疾病1肿瘤 解热镇痛药：安乃近与亚硝酸盐反应可生成一种亚硝胺，可引起肝、食管部位的肿瘤；非那西丁大量应用会诱发肾盂癌；氨基比林与亚硝酸盐反应生成二甲基亚硝胺，可引起肝癌、肝血管内皮瘤、肾癌、食管癌等；保泰松可致白血病；激素类药物：雄性激素、雌性激素药物可致原发性肝癌；母亲在孕期使用己烯雌酚导致女儿20岁以前患阴道腺癌；氯米芬可致卵巢癌；长期口服避孕药可导致乳腺癌；抗肿瘤药：大部分抗肿瘤药对细胞活动都有影响，可能造成细胞的癌变；抗组胺药：氯雷他定和阿司咪唑可促进黑色素瘤和纤维肉瘤的生长；免疫抑制药：器官移植患者接受环孢菌素治疗后，可发生肿瘤，发生率比一般人群高30倍，以淋巴瘤、皮肤肿瘤为多见,2猝死： 其发病突然、病情严重、猝不及防。过敏性休克：青霉素、链霉素、普鲁卡因等；严重心律失常：抗心律失常药（奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮等）、吩噻嗪类、三环类抗抑郁药等；呼吸衰竭：氯胺酮、地西泮、氯丙嗪、吗啡等；药物中毒：滴鼻净、洋地黄类、乌头碱等；其他：六神丸致急性喉梗阻、阿苯哒唑治疗脑囊虫病颅内压升高、蝮蛇抗栓酶致脑出血等可导致猝死。,3耳聋： 氨基糖苷类抗生素、高效能利尿药、解热镇痛药、抗心律失常药（奎尼丁、胺碘酮等）、免疫抑制药（乙双吗啉）、抗肿瘤药（顺铂等）。4感染：细菌感染主要有金葡菌、难辨梭状芽孢杆菌所致的假膜性肠炎、白色念珠菌引起的真菌病、结核杆菌引起的结核病等。引起这些感染的主要药物有肾上腺糖皮质激素、广谱抗生素、免疫抑制药等。,5性功能障碍： 男性主要表现为性欲低下、阳痿、射精困难、痛性射精、性高潮丧失或异常勃起等；女性可表现为性欲低下、性唤起困难、性欲丧失、性高潮