梅其炳新药发现与新药研究PPT课件

新药发现与新药研究,第四军医大学 梅其炳E-mail：Tel1,天然药 1146种 化学药 1967种生物制品 101种,中国药典2005,化学药2663种,英国药典2005,人类患疾病多达26,000余种仅有5%的疾病可以得到根治,美国药典2008,化学药3700种,2,特定国内未曾生产过或未曾使 用于某种疾病的药物。,一、新药,3, 2002年12月1日前的注册分类 _ I II III IV V化学药 创新 引进 复方 改剂型 新适应症(6)中药天然药 单体 作用部位 复方 改剂型 新适应症(9)生物制品 创新 引进 - 改剂型 新适应症(15),我国的新药分类,4,中药、天然药物,1. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份 及其制剂。2. 新发现的药材及其制剂。3. 新的中药材代用品。4. 药材新的药用部位及其制剂。5. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位 及其制剂。6. 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7. 改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8. 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9. 仿制药。,5,化学药物,1. 未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，改变剂型，不改变给药途径制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，改变剂型，不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。,6,1. 未在国内外上市销售的生物制品。 2. 单克隆抗体。 3. 基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4. 变态反应原制品。 5. 由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活 性的多组份制品。 6. 由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8. 含未经批准菌种制备的微生态制品。 9. 与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品。 10. 与已上市销售制品制备方法不同的制品（如不同表达体系、宿主细胞）。11. 首次采用DNA重组技术制备的制品（如以重组技术替代合成技术、生物 组织提取或者发酵技术）。12. 国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用 药改为全身给药的制品。13. 改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14. 改变给药途径的生物制品。15. 已有国家药品标准的生物制品。,生物制品,7,8,可控性,有效性,安全性,优效性,9,开发特异性治疗药物克服耐受性与耐药性获得高额的企业利润,10,二、新药发现,Drug Discovery经验积累偶然发现药物筛选,Drug Discovery老药新用综合改造定向设计,11,新药发现的历史,1960-1990s,1930-1960s,1920-1930s,用动植物分离纯化制备天然产物,合成药物发掘抗生素改造结构,综合筛选定量研究与合理设计,古代,品尝动植物和矿物发现了药物毒物,12,经验积累,AC980-1037,AC200-300,AC130-200,BC400,BC1500,13,偶然发现,青霉素,14,青蒿素,Ro DK，et al. Nature 2006；440：940-943,药物筛选,15,阿司匹灵 (1899),糖苷类,1829 Lerous,水杨酸,葡萄糖,1898 F Hoffmann & A Eichengrn,1853 Gerhardt,解热,抗血栓：预防心脑血管疾病,拜阿司匹灵 (1990s),Ridker PM，et al. N Eng J Med 2005；352: 1293-304,预防结直肠癌,老药新用,Neugut AI. JAMA 2009；302：649-89,镇痛、抗风 湿,16,t1/2=7.6h,t1/2=44h,葡糖醛酸结合物,肾排泄,综合改造,t1/2=7h,17,保护胃肠,炎症 疼痛,花生四烯酸,保护胃肠,炎症 疼痛,消化道损伤,抗炎 镇痛,抗炎 镇痛,定向设计,18,Celecoxib,19,Steinbach G，et al. N Engl J Med 2000；342: 1946-52Arber N，et al. N Engl J Med 2006；355: 885-95,20,Solomon SD，et al. N Engl J Med 2005；352：1071-80,增加心血管事件的危险性,21,COX-2,COX-1,依托昔布,罗非昔布,塞来昔布,双氯芬酸,布洛芬,萘普生,NSAIDs不良反应与COX-2的选择性相关,22,23,24,氯胺酮分子,NMDA受体,25,Keiser MJ，et al. Nature 2009；462：175-82,26,Zheng CJ, et al. Pharmacol Rev 2006;58:259-79,27,28,靶点研究发现先导,结构修饰创制新药,29,1948年，Ahlquist推测存在，两种肾上腺素能受体,30,1958年， James WBlack着手寻找抗心脏交感神 的抗心绞痛药。 1962年，发明了受体阻断剂：丙萘洛尔，可使小 鼠发生胸腺肿瘤；2年后，合成了安全有效的心得安。,1988年，获诺贝尔奖,31,合成了10万余种同类化合物开发出20多种受体阻断剂用于临床,32,受体阻断剂成为20世纪一类重要药物 用于多种心血管疾病的治疗,33,Xiao RP,et,al. Trends Pharmacol Sci 2006；27:330-7,34,Kolba P, et al. PNAS 2009; 106: 68438Fung JJ, et al. EMBO J 2009；17: 1-14,35,Cherezov et al. Science 2007;318:1258-65,36,ABL,费城染色体,BCR-ABL融合基因,Carroll WL, et alHematology 2003；102-131,BCR,37,BCR-ABL融合蛋白,粘附功能改变,凋亡抑制,增殖活化,细胞恶性转化,高度酪氨酸激酶活性,38,Gleevec的作用机理,苯胺喹唑啉类化合物,39,Druker BJ. Nature Med 2009；15：1149-1152 Talpaz M，et al. N Eng J Med 2006；354: 2531-2541,Imatinib (Gleevec),40,41,三、新药研究,Discovery Research,PreclinicalDevelopment,ClinicalDevelopment,42,43,新药研究体系,新药发现体系,新药评价体系,中试放大体系,制剂工艺体系,靶点研究,药物设计,结构优化,成药评价,药理评价,安全评价,化学药物,天然药物,生物制品,普通制剂,缓控制剂,靶向制剂,药事管理体系,药政管理,新药审评,药物警戒,临床评价,生物药物,政策法规,药物筛选,特殊制剂,44,45,动物组织细胞,基因芯片,差异基因,靶点,46,Bantscheff M, et al. Drug Discov Today 2009；doi:10.1016/j.drudis,47,针对药物靶点进行定向设计药物，多层面的模拟筛选；并引入药物吸收、分布、代谢、排泄与毒性筛选。,in silico-in vitro-in vivo,48,49,古代的新药评价 神农尝百草，一日而遇七十毒 近代的新药评价 1918 Morton 试用乙醚麻醉 （ 动物+人） 1935 Domagk合成百浪多息（动物+人） 1940 Flory 提取得到青霉素（动物+人）,50,1960s，德国反应停事件,51,Paul Hermann Mller（1948年， 诺贝尔奖）,1874年 奥里默蔡德勒(德)合成DDT；1939年 米勒制成DDT，发现了杀虫作用，1942年，DDT上市；1943年 盟军占领意大利那不勒斯用以消灭虱子，控制班疹伤 寒，得到广泛使用；1960s 发现DDT在机体的半衰期3-8年，在土壤中可达10-15年。,52,关木通,1990s，英国事件（马兜玲酸肾毒性),川木通,马兜玲,53,吃堑长智,科学发现,科学评价,(合理)应用,54,WHO 调查发现，各国住院病人药物不良反应发生 率高达10-20%，5%因用药不当死亡。 在美国，因用药不当引起的死亡人数居心脏病、癌 症、中风之后，排名第四。 在我国，抗生素引起耳聋患者上百万，药物成瘾、 致畸、致突变、肝肾损害的发生率很高。,55,问题：怎样及时掌握低发生率的药物毒副作用？,56,GLP,GCP,GAP,GMP,GSP,安全评价,临床评价,中药种植,药品生产,药品销售,57,四、新药评价,成药性评价,临床前评价,临床 试验,58,用化学、药学、生物学和医学方法对新药进行研究,Discovery Research,PreclinicalDevelopment,ClinicalDevelopment,候选药（Drug Candidate）,IND,NDA,59,成药性,药学研究,ADME,药效学,早期毒理,特异的药效,合理的药代,不良反应少,成药理化性,60,采用化学和药学方法对候选新药的合成工艺或提