2011年版原发性肺癌诊疗规范 - 副本

原发性肺癌诊疗规范,概述,原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。2010年卫生统计年鉴显示，2005年，肺癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第1位,原发性支气管肺癌,概述起源于支气管粘膜上皮和肺泡上皮。最常见的恶性肿瘤男性恶性肿瘤的首位女性恶性肿瘤的第二位死亡率为癌症死亡原因的第一位,肿瘤形成的分子机制,DNA损伤：化学物电离辐射病毒,正常细胞,DNA损伤,体细胞基因突变,活化调节凋亡的基因,活化促进生长的癌基因,灭活肿瘤抑制基因,表达异常的癌蛋白失去抑制生长产物凋亡失去控制,恶性肿瘤形成,遗传性DNA突变见于：DNA修复有关基因 细胞生长或凋亡基因,病 因,吸烟重要危险因素80-90%的男性肺癌与吸烟有关19-40%的女性肺癌与吸烟有关被动吸烟也易引起肺癌苯并芘为主要致癌物质吸烟引起纤毛脱落，上皮增生、化生，出现异形细胞,69 carcinogens4000 chemicals,+ LD50 : Lethal dose of 50% in 70kg adults,* Carcinogens proved in human,Gas chamber,http:/www.richard.clark32,Polonium210,香烟的危害,30 packs of tobacco,从数字中看吸烟,27%目前全球近三成的烟民在中国36%目前中国近四成人口吸烟233%目前全球每三支香烟中就有一支是在中国消耗的33,000目前中国每天3000人因吸烟丧生（2/min)1,200,000 目前中国每年有120万公民因吸烟致死3,000,000目前每分钟中国消耗香烟300万支35,000,000 目前中国有500万儿童抽烟2320,000,000目前中国有3亿2千万烟民265,000,000,000目前吸烟对中国年经济损失约650亿人民币1,800,000,000,000目前中国年消耗香烟1万8千亿支,病 因,职业致癌因子石棉无机砷化物二氯甲醚铬及化合物煤烟焦油,病 因,空气污染室内小环境煤烟煤的不完全燃烧物烹调油烟雾,室外大环境汽车废气工业废气公路沥青,上述污染物中主要为苯并芘,病 因,电离辐射饮食与营养维生素A和胡萝卜素可干扰癌变过程其他结核为肺癌发病因素之一结核疤痕有结核病史的肺癌患者主要为腺癌,诊断技术与应用,（一）高危因素重度吸烟史（400年支）高危职业接触史(石棉等)肺癌家族史年龄45岁,诊断技术与应用,（二） 临床表现 早期可无明显症状，发展到一定程度时，常出现： （1）刺激性干咳（2）痰中带血或血痰（3）胸痛（4）发热（5）气促 当呼吸道症状超过两周，经治疗不能缓解，尤其 是痰中带血、刺激性干咳，或原有的呼吸道症状加重，要高度警惕肺癌存在的可能性,诊断技术与应用,当肺癌侵及周围组织或转移时，可出现：（1）侵犯喉返神经：声音嘶哑（2）侵犯上腔静脉：上腔静脉梗阻综合征（面、颈部水肿等）（3）侵犯胸膜：胸腔积液（常为血性）；大量可致气促（4）侵犯胸膜及胸壁：胸痛（持续性，常较剧烈）（5）上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织（第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等），产生剧烈胸痛，上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍，颈交感神经综合征（表现为同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等）,诊断技术与应用,（6）近期出现头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能（7）持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应当考虑骨转移的可能（8）右上腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应当考虑肝转移的可能（9）皮下转移时可在皮下触及结节（10）血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状,诊断技术与应用,（三）体格检查1.多数肺癌患者无明显相关阳性体征2.患者出现原因不明，久治不愈的肺外征象，如杵状指（趾）、非游走性肺性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调、静脉炎等3.临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、Horner征、Pancoast综合征等提示局部侵犯及转移的可能4.临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能,诊断技术与应用,(四) 影像检查1.胸部X线检查：胸片是早期发现肺癌的一个重要手段，也是术后随访的方法之一 2.胸部CT检查：胸部CT可以进一步验证病变所在的部位和累及范围，也可大致区分其良、恶性，是目前诊断肺癌的重要手段。低剂量螺旋胸部CT可以有效地发现早期肺癌，而CT引导下经胸肺肿物穿刺活检是重要的获取细胞学、组织学诊断的技术,影像学及其他检查,胸部X线检查：为发现肺癌的一种最重要的方法。,X线表现直接征象,肺部浸润或块影,X线表现直接征象,多发性粟粒病灶 三个不一致:大小不一分布不一,两肺上部及外带少密度不一,空 洞,偏心,厚薄不一,洞壁不规则,不光滑,有小结节,间接征象,局限性呼气性肺气肿肺不张纵隔及气管与胸水非一致性移位阻塞性肺炎,转移征象,肺门及纵隔淋巴 结肿大多发性肺部球形 病灶骨质破坏膈麻痹,胸透可见 膈矛盾运动癌性胸水,CT-成为主要检查方法,显示X线胸片不能显示的 部位可发现肺门淋巴结有无 肿大、肿瘤与周围组织 的关系。,诊断技术与应用,3.B超检查：主要用于发现腹部重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双锁骨上窝淋巴结的检查；对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变，可鉴别其囊、实性及进行超声引导下穿刺活检；超声还常用于胸水抽取定位4.MRI检查：MRI检查对肺癌的临床分期有一定价值，特别适用于判断脊柱、肋骨以及颅脑有无转移 5.骨扫描检查：用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，可对可疑部位进行MRI检查验证6.PET-CT检查：不推荐常规使用。在诊断肺癌纵隔淋巴结转移时较CT的敏感性、特异性高,磁共振,主要用于明确肿瘤与大血管的关系。明确是否存在头颅转移鉴别肿瘤与阻塞性肺不张,全身骨扫描,正电子发射计算机体层显像（PET, PET/CT）,探查局部组织细胞代谢有无异常用于肺癌及淋巴结转移的定性诊断放化疗后肿瘤未控和炎性或瘢痕组织的鉴别诊断诊断肺癌骨转移优于SPECT,诊断技术与应用,(五) 内窥镜检查1.纤维支气管镜检查：纤维支气管镜检查技术是诊断肺癌最常用的方法，包括纤支镜直视下刷检、活检以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上述几种方法联合应用可以提高检出率2.经纤支镜引导透壁穿刺纵隔淋巴结活检术（TBNA）和纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术（EBUS-TBNA）：TBNA有助于治疗前肺癌TNM分期的精确N2分期。但不作为常规推荐的检查方法，有条件的医院应积极开展。EBUS-TBNA更能就肺癌N1和N2的精确病理诊断提供安全可靠的支持,纤维支气管镜检查,用于明确肿瘤存在和组织学诊断。,气管内鳞癌,右主支气管内腺癌,超声内镜,诊断技术与应用,3.纵隔镜检查：作为确诊肺癌和评估N分期的有效方法，是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。尽管CT、MRI 以及近年应用于临床的PET-CT能够对肺癌治疗前的N分期提供极有价值的证据，但仍然不能取代纵隔镜的诊断价值4.胸腔镜检查：胸腔镜可以准确地进行肺癌诊断和分期，对于经纤维支气管镜和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术（TTNA）等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌，尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶切除，即可以明确诊断。对于中晚期肺癌，胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检，胸水及心包积液的细胞学检查，为制定全面治疗方案提供可靠依据,诊断技术与应用,(六) 其他检查技术 1.痰细胞学检查：目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一（连续三天)2.经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（TTNA）：TTNA可在CT或B超引导下进行，在诊断周围型肺癌的敏感度和特异性上均较高3.胸腔穿刺术：当胸水原因不清时，可以进行胸腔穿刺，以进一步获得细胞学诊断，并可明确肺癌分期4.胸膜活检术：当胸水穿刺未发现细胞学阳性结果时，胸膜活检可以提高阳性检出率5.浅表淋巴结活检术：对于肺部占位病变或已明确诊断为肺癌的患者，如果伴有浅表淋巴结肿大，应当常规进行浅表淋巴结活检，以获得病理学诊断，进一步判断肺癌的分期，指导临床治疗,痰脱落细胞学检查,送标本次数以34次为宜，非小细胞癌的阳性率较小细胞癌高，并非金标准,诊断技术与应用,(七) 血液免疫生化检查1.生化检查：目前无特异性血液生化检查。肺癌患者血浆碱性磷酸酶或血钙升高考虑骨转移可能，碱性磷酸酶、谷草、LDH、胆红素升高考虑肝转移的可能。2.肿瘤标志物检查：目前尚并无特异性肺癌标志物应用于临床诊断，故不作为常规检查项目，但有条件的医院可酌情行以下检查，作为肺癌评估的参考：（1）癌胚抗原（CEA）：目前血清CEA检查主要用于判断肺癌预后及监测治疗过程（2）神经特异性烯醇化酶（NSE）：小细胞肺癌首选，用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测（3）细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）：对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义（4）鳞状细胞癌抗原（SCC）：对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值,诊断技术与应用,(八) 组织学诊断 组织病理学诊断是肺癌确诊和治疗的依据。活检确诊为肺癌时，应当进行规范化治疗。如因活检取材的限制，活检病理不能确定病理诊断时，建议临床医师重复活检或结合影像学检查情况进一步选择诊疗方案，必要时临床与病理科医师联合会诊确认病理诊断,诊断技术与应用,（九）肺癌的鉴别诊断1.良性肿瘤（病变？）：常见的有肺错构瘤、支气管肺囊肿、巨大淋巴结增生、炎性肌母细胞瘤、硬化性血管瘤、结核瘤、动静脉瘘和肺隔离症等。这些良性病变在影像检查上各有其特点，若与恶性肿瘤不易区别时，应当考虑手术切除2.结核性病变：是肺部疾病中较常见也是最易与肺癌相混淆的病变。临床上易误诊误治或延误治疗。对于难鉴别的病变，应反复行痰细胞学、纤支镜及其他辅检，直至开胸探查。在明确病理或细胞学前禁忌行放疗或化疗，但可进行诊断性抗结核治疗及密切随访。结核菌素试验阳性不能作为排除肺癌的指标3.肺炎：约1/4的肺癌早期以肺炎的形式出现。对起病缓慢，症状轻微，抗炎效果不佳或反复发生在同一部位的肺炎应当高度警惕。4.其他：包括发生在肺部的一些少见、罕见的良、恶性肿瘤，如肺纤维瘤、肺脂肪瘤等，术前往往难以鉴别,病理评估,（一）肺癌的标本固定标准（二） 取材要求鉴别诊断相关的主要免疫组化项目：鳞状细胞癌重点筛查CK14、CK5/6、34E12和p63；肺腺癌重点筛查CK7和TTF-l；肺神经内分泌癌重点筛查CK18、AE1/AE3、CD56、CgA、NSE和Syn。需要时可选做用药及预后相关的检测项目：HER2、VEGF（血管内皮生长因子）、p53、p170、Top2A、PCNA、Ki-67EGFR（表皮生长因子）？,病理评估,完整的病理报告的前提是临床医师填写详细的病理诊断申请单！详细描述手术所见及相关临床辅助检查结果并清楚标记淋巴结。临床医师与病理医师的相互交流、信任和配合是建立正确分期和指导临床治疗的基础,病理和分类,解剖学部位分类中央型肺癌：发生在段支气管以上至主支气管的癌肿称为中央型，约占3/4.以鳞癌和小细胞未分化癌多见。周围型肺癌：发生在段支气管以下的肿瘤称为周围型，占1/4.腺癌多见。,按组织病理学分类,非小细胞肺癌（NSCLC）鳞癌（20-30%）腺癌（有明显增加趋势！40%）大细胞癌其他腺鳞癌类癌支气管腺体癌肺泡细胞癌,小细胞肺癌（15-20%）燕麦细胞型中间细胞型复合燕麦细胞型,组织学分类,鳞癌最常见，多见老年男性，与吸烟关系密切。多为中央型，易于管腔生长，早期引起支气管狭窄，致肺不张或阻塞性肺炎。易变性坏死，形成空洞。生长慢，转移晚，对放疗和化疗的敏感性不如小细胞未分化癌。,Squamous Cell Carcinoma,组织学分类,腺癌女性和男性均有增多趋势。-周围型多见，趋向于管腔外生长。血行转移和局部浸润较鳞癌早。易转移至肝、脑、骨和胸膜。,Bronchogenic Adenocarcinoma of the Lung,组织学分类,肺泡细胞癌（BAC）,组织学分类,大细胞未分化癌（大细胞癌）分为巨细胞型和透明细胞型。常发生在肺门附近或肺边缘的支气管。转移较小细胞未分化癌晚。手术切除机会较大。,组织学分类,小细胞未分化癌恶性程度最高。患者年龄较轻，多有吸烟史.多为中央型，有沿管壁生长趋向，常侵犯管壁外肺组织.生长快，转移早。对化疗和放疗敏感。具有内分泌功能，可引起副癌综合征。,Small Cell Carcinoma of the Lung,Metastatic Carcinoma in Lung,肺癌的新分期（非小细胞）-T的新定义-1,肿瘤最大径3cm，局限于肺或脏层胸膜内支气管镜检查可见未侵犯到肺叶支气管，即未累及主支气管 根据肿瘤大小，T1分为: T1a（2cm） T1b（2cm, 3cm）,7th UICC 2009,T的新定义-2,肿瘤最大径3cm，7cm：肿瘤已侵犯到主支气管，距隆突2cm侵犯脏层胸膜合并扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但未侵犯到单侧整个肺 根据肿瘤大小，T2分为: T2a（ 3cm, 5cm） T2b（ 5cm, 7cm ）,T的新定义-3,肿瘤7cm或直接侵及：胸壁（包括肺上沟瘤）、横膈、膈神经、纵膈胸膜、心包肿瘤位于左右主支气管，距隆突2cm，但未侵及隆突伴有全肺不张或阻塞性肺炎原发肿瘤同一叶内出现单个或多个结节,T的新定义- 4,任何大小肿瘤已直接侵及下述结构之一：纵膈、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突原发肿瘤同侧不同肺叶出现单个或多个结节,N的新定义（无变化）,N1：转移到同侧支气管旁和/或 同侧肺门淋巴结， 包括直接侵入肺内的淋巴结N2：转移到同侧纵膈和/或 隆突下淋巴结N3：转移到：对侧纵膈、对侧肺 门、同侧或对侧斜角肌或锁 骨上淋巴结,M的新定义,Mx：无法确定有无远处转移M0：无远处转移M1： M1a：对侧肺内出现转移结节、胸膜转移结节、恶性胸腔（或心包）积液 M1b：胸腔外的远处转移,新分期要点,T1:T1a2cm3cm5cm7cm 原发肺叶内的其他结节T4归入T3 同侧不同肺叶的其他结节M1归入T4,肺癌的分期,肺癌的分期,（二）小细胞肺癌小细胞肺癌分期：对于接受非手术的患者采用局限期和广泛期分期方法，对于接受外科手术的患者采用国际肺癌研究协会（IASLC）2009年第七版分期标准,肺癌的诊断,未经病理学诊断不能确诊 ：Cytology or Histopathology,气道内超声针吸活检术 纵膈镜检查和纵膈切开术 胸腔镜 开胸探查 远处转移的诊断 功能状态评分,病史和体格检查 痰细胞学检查 影像学检查 胸腔穿刺术、胸膜活检术 经皮肺活检病理学检查,支气管镜检查（经气管、食 道针吸活检术）,肺癌的治疗,（一）治疗原则应当采取综合治疗的原则，即：根据患者的机体状况，肿瘤的细胞学、病理学类型，侵及范围（临床分期）和发展趋向，采取多学科综合治疗（MDT）模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，以期达到根治或最大程度控制肿瘤，提高治愈率，改善患者的生活质量，延长患者生存期的目的。目前肺癌的治疗仍以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主,肺癌的治疗,（二）外科手术治疗1.手术治疗原则：手术切除是肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的唯一方法。肺癌手术分为根治性手术与姑息性手术，应当力争根治性切除。以期达到最佳、彻底的切除肿瘤，减少肿瘤转移和复发，并且进行最终的病理TNM分期，指导术后综合治疗。,肺癌的治疗,2.手术适应证（1）、期和部分a期（T3N1-2M0;T1-2N2M0；T4N0-1M0可完全性切除）非小细胞肺癌和部分小细胞肺癌（T1-2N01M0）。（2）经新辅助治疗（化疗或化疗加放疗）后有效的N2期非小细胞肺癌。（3）部分b期非小细胞肺癌（T4N0-1M0）如能局部完全切除肿瘤者，包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、隆凸等。（4）部分期非小细胞肺癌，有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移者。（5）临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可考虑手术探查,肺癌的治疗,3.手术禁忌证（1）全身状况无法耐受手术，心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者（2）绝大部分诊断明确的期、大部分b期和部分a期非小细胞肺癌，以及分期晚于T1-2N0-1M0期的小细胞肺癌,肺癌的治疗,（三）放射治疗肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。1.放疗的原则（1）对根治性放疗适用于KPS评分70分（Karnofsky评分见附件2）的患者，包括因医源性或/和个人因素不能手术的早期非小细胞肺癌、不可切除的局部晚期非小细胞肺癌、以及局限期小细胞肺癌（2）姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于非小细胞肺癌单发脑转移灶手术切除患者可以进行全脑放疗（3）辅助放疗适应于术前放疗、术后切缘阳性的患者，对于术后pN2阳性的患者，鼓励参加临床研究,肺癌的治疗,（4）术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录（5）预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗。（6）放疗通常联合化疗治疗肺癌，因分期、治疗目的和患者一般情况的不同，联合方案可选择同步放化疗、序贯放化疗。建议同步放化疗方案为EP和含紫衫类方案（7）接受放化疗的患者，潜在毒副反应会增大，治疗前应当告知患者；放疗设计和实施时，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护；治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断（8）建议采用三维适型放疗（3DCRT）与调强放疗技术（IMRT）等先进的放疗技术（9）接受放疗或放化疗的患者，治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗,肺癌的治疗,2.非小细胞肺癌（NSCLC）放疗的适应证放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期NSCLC患者的根治性治疗、可手术患者的术前、术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗以及晚期不可治愈患者的重要姑息治疗方式。I期不能接受手术治疗的NSCLC患者，放射治疗是有效的局部控制病灶的手段之一。对于接受手术治疗的NSCLC患者，如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（pN2），除了常规接受术后辅助化疗外，也建议加用术后放疗。对于切缘阳性的pN2肿瘤，如果患者身体许可，建议采用术后同步放化疗。对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。,肺癌的治疗,对于因身体原因不能接受手术的II-III期NSCLC患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗结合同步化疗。在有治愈希望的患者，在接受放疗或同步放化疗时，通过更为适行的放疗计划和更为积极的支持治疗，尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低对于有广泛转移的IV期NSCLC患者，部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的,肺癌的治疗,3.小细胞肺癌（SCLC）放疗的适应证 局限期SCLC经全身化疗后部分患者可以达到完全缓解，但是如果不加用胸部放疗，胸内复发的风险很高，加用胸部放疗不仅可以显著降低局部复发率，而且死亡风险也显著降低在广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率，延长生存期如果病情许可，小细胞肺癌的放射治疗应当尽早开始，可以考虑与化疗同步进行。如果病灶巨大，放射治疗导致肺损伤的风险过高的话，也可以考虑先采用2-3周期的化疗，然后尽快开始放疗,肺癌的治疗,4.预防性脑照射局限期小细胞肺癌患者，在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐加用预防性脑照射。广泛期小细胞肺癌在化疗有效的情况下，加用预防性脑照射亦可降低小细胞肺癌脑转移的发生的风险而非小细胞肺癌全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论，根据每个患者的情况权衡利弊后确定,肺癌的治疗,5.晚期肺癌患者的姑息放疗晚期肺癌患者的姑息放疗主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛、以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术，使患者更方便得到治疗，同时可以更迅速地缓解症状,肺癌的治疗,6.治疗效果放射治疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。7.防护采用常规的放疗技术，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护，以避免对身体重要器官的严重放射性损伤。急性放射性肺损伤参照RTOG分级标准。,肺癌的治疗,（四）肺癌的药物治疗肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗EGFR-TKI（表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂）治疗。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗，应当严格掌握临床适应证，并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿，避免治疗过度或治疗不足。应当及时评估化疗疗效，密切监测及防治不良反应，并酌情调整药物和（或）剂量。,肺癌的治疗,化疗的适应证为：PS评分2（ZPS评分，5分法），重要脏器功能可耐受化疗，对于SCLC的化疗PS评分可放宽到3。鼓励患者参加临床试验。0分 正常活动1分 症状轻，生活自理，能从事轻体力活动2分 能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%3分 肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理4分 病重卧床不起5分 死亡,肺癌的治疗,1.晚期NSCLC的药物治疗（1）一线药物治疗含铂两药方案为标准的一线治疗；EGFR突变患者，可选择靶向药物的治疗；有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。对一线治疗达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，有条件者可选择维持治疗。（2）二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物EGFR-TKI。（3）三线药物治疗。可选择EGFR-TKI或进入临床试验。,肺癌的治疗,常用的NSCLC一线化疗方案NP（长春瑞滨+顺铂)TP（紫杉醇+顺铂/卡铂）GP（吉西他滨+顺铂/卡铂）DP（多烯紫杉醇+顺铂/卡铂）时间周期：以上方案均为q21d4用药时间：长春瑞滨/吉西他滨为d1,d8;其他药物均为d1剂量（mg/m2）：长春瑞滨 25；吉西他滨 1250；紫杉醇135-175；多烯紫杉醇 75；顺铂 75(TP/GP/DP)、80（NP)；卡铂 AUC=5-6估算体表面积=身高(cm)+体重(Kg)-60/100,肺癌的治疗,AUC是指总铂浓度-时间曲线下面积，单位是mg.ml/min，卡铂与DNA发生反应形成DNA一铂加合物，经静脉输注后，很快分布在全身各处，形成的加合物与卡铂的浓度一时间曲线下面积(AUC)正相关。卡铂的剂量限制毒性主要是骨髓抑制，其血小板减少较粒细胞减少更为严重。卡铂无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度。动物实验表明，卡铂的肾脏清除完全由肾小球滤过而完成，无肾小管的参与，胆汁排泄低于2%。早期研究注意到，治疗前肾小球滤过率（GFR）低下者血小板减少较普遍，因此研究者推荐按照GFR调整卡铂剂量。根据GFR的变量改变影响游离卡铂AUC与所给剂量的线性关系，提出了卡铂按AUC给药的计算方法。这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。,卡铂按AUC给药的计算方法:根据Calvert公式。首先确定以下条件：性别、年龄、体重、血清肌酐和AUC，代入公式，即可算出卡铂应使用的剂量。1、Calvert公式：卡铂剂量（mg）=所设定的AUC肌酐清除率（ml/min）+252、由于肌酐清除率检测复杂，不常进行此项检查，但可以通过血清肌酐（Serum Creatinine）来计算肌酐清除率。请注意：男性与女性肌酐清除率的计算方法有所不同。男性肌酐清除率（ml/min）140年龄（岁）体重（Kg）1.23血清肌酐（mol/L） 女性肌酐清除率（ml/min）男性肌酐清除率（ml/min）0.85按道理讲，所有的药物均应按AUC来计算，但只有卡铂是90%以上以原型从肾小球滤过，且肾小管不吸收，所以卡铂的AUC和肾小球滤过率有比较好的相关性，计算起来比较简单，临床能推广。其他药一方面代谢途径较复杂，另一方面从肾滤过后又有小管重吸收，所以要计算AUC非常麻烦，临床无可操作性。,肺癌的治疗,2.不能手术切除的NSCLC的药物治疗推荐放疗、化疗联合，根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。同步治疗推荐化疗药物为足叶乙甙+顺铂/卡铂（EP/EC）与 紫杉醇/多西紫杉醇+。顺铂/卡铂 。序贯治疗化疗药物同一线治疗。,肺癌的治疗,3.NSCLC的围手术期辅助治疗完全切除的II-III期NSCLC，推荐含铂两药方案术后辅助化疗3-4个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后3-4周开始新辅助化疗：对可切除的III期NSCLC可选择含铂两药、2个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良反应，避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2-4周进行。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案,肺癌的治疗,4.小细胞肺癌（SCLC）的药物治疗局限期小细胞肺癌（II-III期）推荐放、化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP或EC方案广泛期小细胞肺癌（IV期）推荐化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP、EC或顺铂加拓扑替康（IP）或加伊立替康（IC）二线方案推荐拓扑替康。鼓励患者参加新药临床研究,肺癌的治疗,5.肺癌化疗的原则（1） KPS60或ECOG2的肺癌患者不宜进行化疗（2） 白细胞少于3.0109/L，中性粒细胞少于1.5109/L、血小板少于61010/L，红细胞少于21012/L、血红蛋白低于8.0g/dl的肺癌患者原则上不宜化疗（3）肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的2倍，或有严重并发症和感染、发热，出血倾向者不宜化疗,肺癌的治疗,（4）在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案:治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者,应当停止原方案，酌情选用其他方案；化疗不良反应达3-4级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时改用其他方案；出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时改用其他方案,肺癌的治疗,（5）必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规应用止吐药物外，铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规（6）化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准,肺癌的治疗,附：WHO实体瘤疗效评价标准1.完全缓解(CR)：肿瘤完全消失超过1个月2.部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月3.病变稳定(SD)：病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月4.病变进展(PD)：病变两径乘积增大超过25%,随访,对于新发肺癌患者应当建立完整病案和相关资料档案，诊治后定期随访和进行相应检查。具体检查方法包括病史、体检、血液学检查、影像学检查、内镜检查等，旨在监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估生活质量等。随访频率为治疗后2年内每36个月随访一次，25年内每6个月随访一次，5年后每年随访一次,肺 癌 治 疗,治疗原则非小细胞肺癌早期手术为主a期新辅助化疗+手术放疗b化疗与放疗联合远处转移以姑息治疗为主。小细胞肺癌转移早。化疗为主，辅以手术/放疗；,化 疗-小细胞肺癌,小细胞肺癌对化疗具有高度敏感性，故全身化疗成为小细胞肺癌治疗的主要方法。放疗与化疗伍用，尤其对期小细胞肺癌的价值更大。化疗获得缓解后，约2550出现局部复发。,SCLC化疗药物的选择,SCLC,一线治疗,挽救治疗,EP,IP,CAV,一线后3个月进展，PS评分02分，二线化疗药物选用依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、异环磷酰胺,3个月以后进展， PS评分02分，首选托泊替康单药或联合用药,6个月以后进展，选用初始治疗有效的方案,NSCLC的治疗原则,PDQ Guidelines 2000,I 期肺叶切除或区段/楔形切除根治性放疗(不适于外科手术者)完全切除者，不推荐辅助治疗切缘阳性的不完全切除者，推荐再次手术，不能手术，术后放疗+化疗,II 期肺叶切除,全肺切除,个别患者区段/楔形切除根治性放疗(不适于外科手术者)辅助化疗辅助放疗,IIIA 期单纯手术化疗+放疗/新辅助治疗术后放疗单纯放疗IIIB 期单纯化疗化疗+放疗单纯放疗,IV 期化疗(铂类),生存受益新化疗药使用放疗(姑息)支气管梗阻行腔内激光 或内放射,手术治疗,推荐多学科小组综合评价肺癌患者外科手术术前行肺通气功能测定（FEV1大于预计值的80%或大于2L全肺切除，FEV1大于1.5L肺叶切除）建议由胸部肿瘤外科专家进行手术如果生理学允许，尽量行叶切N1和N2淋巴结切除并标明位置（最少对3个N2站的淋巴结进行取样或是行淋巴结清扫）如解剖位置合适且能够做到切缘阴性，袖状切除优于全肺切除,放 疗,分为根治性和姑息性两种对控制骨转移性疼痛、骨髓压迫、上腔静脉阻塞综合征、支气管阻塞和颅内转移所引起的症状具有肯定的疗效。小细胞肺癌效果最好，鳞癌和腺癌次之。,放疗原则,多学科团队讨论CT扫描（增强）对设计靶区十分重要，如可能CT/PET可应用于生物靶区设计所有病人都应接受三维适形放疗推荐调强、4D、质子束治疗,癌性胸腔积液治疗,胸腔内化疗： PDD 、博来霉素胸腔内注入胸膜硬化剂：四环素、滑石粉胸腔内生物治疗： TNF、白介素、香菇多糖等其他药物治疗：榄香烯乳,晚期非小细胞肺癌的化疗,Cisplatin + paclitaxelCisplatin + gemcitabineCisplatin + docetaxelCisplatin + vinorelbine贝伐单抗+化疗Tarceva（EGFR突变检测）IRESSA （EGFR突变检测）ALIMTA(非鳞癌）,铂类为基础两药方案分子靶向治疗,DocetaxelAlimtaGefitinib Erlotinib,Gefitinib Erlotinib,晚期NSCLC的化学治疗,铂类方案化疗与支持治疗病人生存情况的比较,100806040200,0 6 12 18,CT BSC,循证医学的指引彻底改变NSCLC 的治疗,British Medical Journal 1995， 311；899-909,晚期NSCLC的治疗,基本预后因素（分期、体重、PS、性别）和BSC比较，铂类为基础化疗可延长生存、改善症状、改善生活质量新药联合铂类化疗的疗效以达到平台（25-35%），TTP 4-6月、MST8-10月、1年生存30-40%、2年生存10-15%PS 3-4分患者不能从化疗中获益,Schiller JH et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.,Stage IIIB/IV PatientSurvival, %,三代化疗方案一线治疗晚期NSCLC,ECOG 1594,顺铂/泰素顺铂/双氟胞苷顺铂/多西他赛卡铂/泰素,100,80,60,40,20,5,10,15,20,25,30,Months,0,晚期NSCLC一线标准化疗方案,分子靶向治疗,EGFR inhibition by IRESSA (gefitinib),Angiogenesis,Metastasis,Inhi