【传染病学】乙型病毒性肝炎

病 毒 性 肝 炎(Viral hepatitis),周光耀 （温州医科大学第二临床学院病例1,患者男性，29岁，因“乏力、厌油、尿黄、眼黄”2周就诊。查体：T36.7，神志清，肝病面容，皮肤巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，全身未见出血点。心肺（-），腹软，无压痛，肝肋下2指，剑突下3指，质软，边缘光滑，无明显触痛，脾肋下未及，肝区轻度叩痛，移浊（-），双下肢无水肿。问题： 1，该患者可能诊断是什么？ 2，需要做哪些检查？ 3，如何进一步治疗？,肝功能报告(课本P31),丙氨酸氨基转移酶（ALT）：802U/L (50以下)天冬氨酸氨基转移酶（AST）：579U/L (40以下）AST/ALT: 0.72碱性磷酸酶（ALP): 200U/L （125以下）谷氨酰转肽酶（r-GT): 139U/L （60以下）白蛋白（ALB): 39g/L (40-55)球蛋白（GLO): 32g/L (20-40)白球比（A/G）：1.22总胆红素（TBil): 80umol/L (34.2以下）直接胆红素（DBil): 50umol/L (8.6以下）间接胆红素（IBil): 30umol/L (25以下）胆碱酯酶（CHE): 6467U/L (5000-30000),肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。其病因复杂多样：(课本P36）,病毒性肝炎：甲乙丙丁戊其他病原体感染：庚型肝炎病毒、TTV、Sen病毒、EB病毒 巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、细菌、真菌酒精性肝病脂肪肝；临床十分常见药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、中药等自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,乙型肝炎血清学标志物(课本P19和P32）,HBsAg: 提示现症HBV感染，感染2周后即可阳性。急性感染6个月内消失，持续阳性超过六个月诊断慢性乙肝。HBsAb: 保护性抗体，阳性表示对HBV有免疫力。HBeAg: 病毒复制活跃且有较强的传染性，与HBVDNA正相关。HBeAb: 单看其阳性与否意义不大，应结合HBVDNA检测。HBcAg:存在于Dane颗粒的核心,阳性提示HBV处于复制状态，传染性强，与HBVDNA正相关。HBcAb: 免疫原性最强，HBV感染者（现症、既往）均可检出HBcAb。IgM阳性提示乙肝急性期或慢性乙肝急性发作，第一周出现，6个月内消失；假阳性（RF）。IgG阳性：凡感染过HBV均可阳性，血清中长期存在。,病毒性肝炎,第一部分 乙型病毒性肝炎第二部分 丙型肝炎第三部分 急性病毒性肝炎第四部分 重型肝炎,第一部分 乙型病毒性肝炎,我国HBsAg携带率约占人口的7.18%，全国大约有9300万人携带乙肝病毒，其中乙肝患者大约3000万。5岁以下儿童HBsAg携带率仅0.96%。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查,第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防,乙 肝,（一）病原学,HBV属 嗜肝DNA病毒科（hepadnavirus)、正嗜肝DNA病毒属,土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）,HBV：1965年blumberg 澳大利亚抗原1967年krugman 与肝炎有关，肝炎相关抗原1970年电镜下发现HBV完整颗粒（Dane颗粒） 1972年WHO 乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg)1979年Galibert测定其全基因序列,1. HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）（最少）,小球形颗粒，直径22 nm（最多）,丝状或核状颗粒2240400 nm后两种颗粒由HBsAg组成，无感染性。“空心汤团”,Dane颗粒（完整的病毒）形态（包膜和核心-病毒复制的主体）,HBsAg,HBcAg,HBV DNA（环状双股）,DNAP（DNA聚合酶）,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,糖蛋白和细胞脂质,2. HBV基因组结构及编码蛋白,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,pre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAg（1896 位核苷酸，最常变异的位点）C HBcAgP DNAPX HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,HBV基因组-HBV-DNA，不完全的环状双链DNA组成（长链-负链，3200个bp 短链-正链，长度相当于正链的 50-80%，可变）：HBV基因组有4个开放读码框（open reading frame ORF)：S区、C区、P区和X区（负链上）。HBV易发生变异：逆转录过程中DNA聚合酶中的逆转录酶缺乏校正功能。,S区,S区:前S1、前S2和S三个编码区 Pre-S1蛋白 Pre-S2蛋白 HBsAg 大分子蛋白：Pre-S1蛋白 ，Pre-S2蛋白和HBsAg 中分子蛋白：Pre-S2蛋白和HBsAg 小分子蛋白：HBsAg HBV基因型：全基因序列差异8%或S区基因序列差异4%，A-I 9个基因型，我国主要是B型和C型。 HBsAg血清亚型：10个；长江以北adr,长江以南adr/adw。,（1）PreS1和抗PreS1： PreS1紧接在HBsAg 后出现，持续阳性提示感染慢性化，是HBV存在和复制的标志。抗PreS1被认为是一种保护性抗体。（2）PreS2和抗PreS2： PreS2是HBV复制的一个指标。抗PreS2是一种保护性抗体，急性感染恢复早期出现，是乙肝疫苗效果观察的指标。以上在临床上不作为常规检测项目。,C区：前C区-HBeAg； C区- HBcAg前C区变异：G1896A点突变，色氨酸（TGG)变成终止密码子(TAG)，不表达HBeAg，是最常见的变异位点。BCP区变异：不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前C mRNA的转录，降低HBeAg合成。前基因组RNA转录增强，病毒复制能力增加。C区变异：HBcAb阴性乙型肝炎。,血清学转换,HBeAg血清学转换：HBeAg阴转，同时HBeAb阳转。HBsAg血清学转换：HBsAg阴转，同时HBsAb阳转。,小三阳比大三阳好 yes or No？,YES: HBVDNA阴转，肝功能正常，腹部B超未见明显异常，往往提示低复制期、非活动期。非活动性HBsAg携带者。NO：HBVDNA明显升高，肝功能异常，部分患者发生肝硬化、肝癌，常常是前C区、BCP区变异的结果。,P区-参与病毒的复制（功能蛋白，DNAP） YMDD变异：YVDD或YIDD(rtM204V或rtM204I)变异。X区-X蛋白（HBxAg，有反式激活作用（HBV，其他病毒和细胞的多种调控基因，如肝癌的发生，HBV/HIV的复制等）,乙 肝,HBV感染的常用研究模型,HBV人工培养尚未成功,HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩,HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞,转基因动物：转基因鼠,其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型,HBV的抵抗力： 强 能耐受热、低温、干燥、紫外线和一般浓度的消毒剂 0.2%新吉尔灭, 0.5%过氧乙酸敏感,第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防, 流行病学,传染源急性、慢性乙肝患者和病毒携带者急性患者在潜伏期末及急性期有传染性以慢性患者和病毒携带者最为重要,传播途径 母婴传播：可发生在宫内感染，围生期传播和分娩后传播。围生期感染90%慢性化，婴幼儿期25-30%慢性化，青少年和成人5-10%慢性化。 血液、体液传播： 其他传播途径：,正确认识乙肝传播途径,日常工作或生活接触，如同一办公室工作（包括公用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和公共厕所等无血液暴露接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播未被证实。,慢性乙型肝炎防治指南2005，中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会,血液和血液制品,母婴,破损的皮肤和粘膜,性接触,主要传播途径,易感人群：抗-HBs阴性者,高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿、HBsAg阳性者家属、接触血液的医务人员、血液透析患者、反复输血者、多个性伴侣、静脉药瘾者,流行特征世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。性别：男性患者和携带者多于女性。以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。无明显季节性 。有家庭聚集现象。婴幼儿感染多见。,第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防,（三）发病机制,发病机制,2、CCCDNA(共价闭合环状Covalently closed circular DNA)： HBVDNA进入肝细胞核后，在DNA聚合酶作用下，形成CCCDNA。CCCDNA是乙肝病毒前基因组复制的原始模板。 3、HBV复制过程的特殊性： 1）细胞内有稳定的CCCDNA存在； 2）有一个反转录步骤。,发病机制,4、肝细胞的病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫应答。无症状携带者：免疫耐受状态（婴幼儿）（年龄、遗传）急性肝炎或成年感染HBV者：免疫正常者。慢性肝炎：免疫低下、不完全耐受、自身免疫反应、HBV基因突变等（机制不清，与遗传、HBV基因型、机体的免疫等）重型肝炎：机体超敏反应,病例1,患者男性，29岁，因“乏力、厌油、尿黄、眼黄”2周就诊。查体：T36.7，神志清，肝病面容，皮肤巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，全身未见出血点。心肺（-），腹软，无压痛，肝肋下2指，剑突下3指，质软，边缘光滑，无明显触痛，脾肋下未及，肝区轻度叩痛，移浊（-），双下肢无水肿。辅助检查：1，肝功能显著异常；2，乙肝三系“大三阳”；3，其他病毒学检查阴性；4，AFP轻度升高。5，HBVDNA 6.3x106 IU/ml。6，腹部B超：肝脏体积增大，回声稍增粗。问题： 1，该患者可能诊断是什么？ 2，需要做哪些检查？ 3，如何进一步治疗？,病例2,患者男，19岁，无任何症状，肝功能正常，体检发现“大三阳”，HBVDNA 7.2x107 IU/ml，AFP正常，B超未见异常。处于乙肝自然病程哪个期？是不是携带者？ HBV携带者需要治疗吗？,病例3,患者男性，45岁，乙肝三系提示“小三阳”，肝功能正常，HBVDNA阴性，AFP正常，腹部B超未见异常。处于乙肝自然病程哪个期？是不是携带者？ 非活动性HBsAg携带者需要治疗吗？,发病机制,5、乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起：血清病（关节痛、皮疹），膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征，结节性多动脉炎。6、乙肝慢性化机制 1）免疫耐受：免疫系统发育未成熟；HBeAg大量产生可 能导致免疫耐受。 2）免疫抑制 3）遗传因素7、HBV与HCC关系密切: HBV与人染色体整合，X蛋白、前S2/S多肽反式激活，原癌基因（N-ras)激活，抑癌基因（P53)突变。,病理解剖,各型肝炎基本病理改变：肝细胞变性、坏死，同时伴有不同程度的炎症细胞浸润、间质增生和肝细胞再生。肝细胞变性：气球样变、嗜酸性变。坏死：单细胞坏死、点状坏死、灶状坏死、碎屑状坏死、桥接坏死、融合坏死。炎症细胞浸润：主要为淋巴细胞，以CD8+或CD4+T细胞为主，其他还有单核细胞、浆细胞和组织细胞。间质增生：Kupffer细胞增生，ECM增多，纤维化形成。,气球样变ballooning degeneration嗜酸性小体eosinophilic body单细胞坏死signal necrosis点状坏死spotty necrosis灶状坏死focal necrosis碎屑状坏死piecemeal necrosis,PN桥接坏死bridging necrosis,BN融合坏死confluent necrosis,慢性肝炎,慢性肝炎病变的分级、分期：,炎症活动度的分级（G）和纤维化程度的分期（S）,慢性肝炎 分级、分期标准：,炎症活动度（G） 纤维化程度（S） 级 汇管区及周围 小叶 期 纤维化程度 0 无炎症 无炎症 0 无 1 汇管区炎症 变性及少数 1 汇管区纤维化扩大、局限窦周 点灶状坏死 及小叶内纤维化 2 轻度PN 变性 、点灶状坏 2 汇管区周围纤维化，纤维间隔 死或嗜酸性小体 形成，小叶结构保留 3 中度PN 变性、融合坏死 3 纤维间隔伴小叶结构紊乱， 或见BN 无肝硬化 4 重度PN BN范围广， 4 早期肝硬化 多小叶坏死,A：门管区 B：肝小叶,慢性肝炎(轻度),第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防,慢性病毒性肝炎,定义：急性肝炎病程超过半年；或原有乙、丙、丁型肝炎急性发作再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者。发病日期不明或虽无肝炎病史，但组织病理学或临床表现实验室影像学综合分析符合慢性肝炎表现者。,病原体：主要见于HBV、HCV和HDV感染 尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据, 许多病人以慢性肝炎为首发表现,病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,急性肝炎,急性无黄疸型急性黄疸型,慢性肝炎 炎症分级（G) 纤维化分期（S),重型肝炎（肝衰竭）,急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢加急性重型肝炎慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化 活动性和静止性慢性无症状携带者（chronic asymptomatic carrier,AsC),乙 肝,临床特点,1. 潜伏期：16个月，平均3个月,2. 临床类型:急性乙型肝炎 慢性乙型肝炎病毒感染 慢性HBV携带者 慢性乙型肝炎 隐匿性慢性乙肝 乙肝肝硬化,慢性乙肝临床表现,轻度：症状较轻，乏力、食欲减退、厌油、肝区不适、肝稍大有轻度触痛、轻度脾肿大。部分病例症状、体征缺如。肝功能1-2项轻度异常。中度：介于轻重之间。重度：明显或持久的肝炎症状，乏力、食欲减退、腹胀、尿黄、便溏，肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾肿大，ALT和AST反复持续升高，白蛋白下降，球蛋白升高。,慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标 项目 轻 中 重ALT和/或AST（IU/L）正常3倍 正常3倍 正常3倍 胆红素Bil mol /L 正常2倍 正常2倍 正常3倍 正常5倍 白蛋白（A）（g/L） 35 35， 32 32A/G 1.4 1.41.0 1.0 -球蛋白 21 % 2126 26凝血酶原活动度（PTA） 70% 7060 60 40胆碱脂酶（CHE）（U/L） 5400 5400 2500 2500重型肝炎：血清胆红素正常10倍 ，凝血酶原活动度 40,慢性肝炎,肝炎肝硬化,部分乙肝、丙肝患者可进展至肝硬化根据肝脏炎症情况分为活动性和静止性肝硬化。根据肝组织病理及临床表现分为代偿期（Child-Pugh A级）和失代偿期肝硬化（Child-Pugh B、C级）。肝纤维化：未达到肝硬化。组织病理学检查，Fibroscan，肝纤维化指标（HA、PP、C-IV、LN)。,HBV携带者（课本P35）,慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBVDNA阳性，1年内随访3次以上，血清检查ALT和AST均在正常范围，肝组织学无异常或轻度异常。非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA检测不到，1年内随访3次以上，血清检查ALT和AST均在正常范围，肝组织学无异常或轻度异常。,隐匿性慢性乙肝（课本P35),血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢乙肝表现。,第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防,实验室检查,血常规尿常规肝功能甲胎蛋白（AFP）：500 ng/ml（4周以上）， 200-500 （8周以 上），需考虑HCC。肝纤维化指标乙肝血清标志物HBVDNA: 病毒复制和传染的直接标志。影像学检查：肝活检：隐匿性肝炎的诊断、乙肝的炎症纤维化分级等。,第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防,诊断,流行病学资料：输血、不洁性交、与HBV感染者密切接触史、家庭成员有无HBV感染者、婴儿母亲是否HBsAg阳性。临床表现：乏力、纳差、厌油、皮肤、眼白发黄。实验室检查：乙肝血清学标志物、HBVDNA,第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防,慢性乙肝病毒感染的自然史,急性HBV感染,慢性携带者,康复,3050 年,慢性乙肝,稳定,进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson. Lab Invest, 1994, and from EASL Consensus Statement. J Hepato, 2003, 39 (S1):S3-25,失代偿肝硬化(死亡）,5年1225%,5年2023%,新生儿时期90%,成年时9095%,5年615,第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防,慢性乙肝的治疗,一般治疗 1）适当休息：卧床可以增加肝脏血流量。 2）合理饮食：高蛋白、高热量、高维生素的易消化食物。 3）心理平衡：正确的疾病观，耐心、信心。药物治疗 1）改善和回复肝功能：非特异性护肝药、降酶药、退黄药物 2）免疫调节：胸腺肽等 3）抗纤维化：丹参、冬虫夏草等 4）抗病毒治疗：抑制病毒复制，减少传染性；改善肝功能；减轻肝组织病变；提高生活质量；减少或延缓肝硬化、肝衰竭和HCC的发生。(干扰素、核苷类似物、其他）,慢性乙肝抗病毒治疗的一般适应症,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN；ALT 2 ULN 肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死 排除其他因素所致的ALT升高，也排除降酶药物使用后的ALT暂时性正常。 具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗,抗病毒治疗疗效判断,完全应答：HBVDNA阴转，ALT正常，HBeAg血清学转换；部分应答：介于完全应答和无应答之间；无应答：HBVDNA、ALT、HBeAg均无应答。,干扰素a,作用机制：通过诱导宿主产生细胞因子起作用，在多个环节抑制病毒复制。有利于干扰素疗效的因素：肝炎处于活动期、ALT升高、病程短、女性、HBVDNA滴度低、组织病理有活动性炎症存在。治疗方案： 普通干扰素：500万单位 qod 皮下注射 1年 Peg-INF:每周一次，皮下注射 1年,干扰素a,不良反应：类流感综合征骨髓抑制（N 500，PLT 3万，应停药）神经精神症状失眠、皮疹、轻度脱发诱发自身免疫性疾病,干扰素a,以下情况不宜使用：血清胆红素正常值上限2倍失代偿期肝硬化有自身免疫性疾病有重要器官病变（严重心、肾疾患，糖尿病，甲亢、甲减，神经精神异常等）,核苷(酸)类似物抗病毒药,核苷(酸)类似物仅用于乙型肝炎的抗病毒治疗，可分为二类核苷类似物: 包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦等；核苷酸类似物: 包括阿德福韦酯、特诺福韦等。 作用机制：作用于HBVDNA聚合酶，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。,FDA 批准用于慢性乙型肝炎治疗的药物,耐药基因位点都位于反转录酶区,治疗的疗程根据患者情况而定: HBeAg阳性慢乙肝患者:HBeAg血清转换 后继续用药1年以上; HBeAg阴性慢乙肝患者:至少2年以上； 肝硬化患者:需长期应用。 核苷(酸)类抗病毒治疗无论在治疗中还是 治疗结束时都不宜减量给药。,抗病毒治疗疗程,第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检